Фактор фон Виллебранда

Фактор фон Виллебранда – большой белок плазмы крови, снижение активности или количества которого диагностический маркер болезни фон Виллебранда.

Синонимы: vWF

Фактор фон Виллебранда – это

гликопротеин, принимает участие в остановке кровотечения — активирует тромбоциты и стабилизирует VIII фактор свертывания крови. Одновременно и белок острой фазы воспаления, повышается при любом воспалительном процессе.

Фактор фон Виллебранда синтезируют:

• клетки внутренней поверхности всех сосудов – эндотелий, в них же фактор депонируется в виде телец Вейбеля-Палади
• мегакариоциты – гигантские материнские клетки тромбоцитов, находятся в красном костном мозге
• альфа-гранулы тромбоцитов
• субэндотелиальная соединительная ткань

Первичная молекула фактора фон Виллебранда (мономер) состоит из 2050 аминокислот, в ней различат несколько специфических участков (доменов), каждый из которых выполняет свою специфическую функцию:

• А1 домен – контакт с мембраной тромбоцита и гепарином
• А3 домен – связь с колагеном
• С1 домен – для активации тромбоцитов
• «цистеиновый узел» ускоряет образование димеров
• на D’/D3 домене расположено «посадочное место» для фактора свертывания крови VIII 

Мономеры фактора фон Виллебранда складываются в более сложные единицы — димеры, а затем и в мультимеры – огромные комплексы из более чем 80 субъединиц, молекулярный вес 15 000 кДа.

Фермент крови ADAMTS13 разрушает связи между аминокислотами в структуре фактора фон Виллебранда, что ведет к распаду мультимеров, мелкие остатки удаляются другими пептадазами.

Фактор фон Виллебранда один из немногих белков крови, который имеет на своей поверхности аглютиногены группы крови AB0. Именно группа крови ответственна за уровень фактора фон Виллебранда – минимум у лиц с первой группой крови, максимум — у четверной группы.

Функция фактора фон Виллебранда

• обеспечивает первичный гемостаз — склеивание тромбоцитов между собой (агрегация) и к стенке поврежденного сосуда (адгезия);
• стабилизирует фактор  VIII (антигемофильный глобулин), охраняя его от деактивации протеазами (протеин С или фактор Xa)
• локализирует фактор  VIII в месте кровотечения и формирования тромба

При исследовании фактора фон Виллебранда необходимо оценить его количество (антиген) и функциональную активность (Ристоцетин кофактор).

Болезнь фон Виллебранда

Болезнь фон Виллбранда проявляется частыми кровотечениями в результате недостаточности фактора фон Виллебранда. Наиболее частое врожденное заболевание с геморрагическим синдромом, болеют около 1% населения, как мужчины, так и женщины, но преимущественно в легкой форме. Только у 125/1 000 000 появятся симптомы, а лишь 1 из 10 больных будут нуждаться в лечении.

Выделяют две формы болезни – врожденную и приобретенную.

Известно более 300 мутаций на 12-й хромосоме (где закодирована моллекула фактора фон Виллебранда), которые приводят к развитию врожденной болезни фон Виллебранда. В зависимости от характера генетических изменений выделены несколько типов:

1. тип 1 – количество vWF снижено, функция сохранена; 75% случаев; симптомы: быстрое появление синяков, легкие или среднетяжелые кровотечения из носа, сильные менструальные кровотечения, после родов, стоматологических манипуляций и хирургических операций; вид и тяжесть кровотечения значительно варьируют
2. тип 2 — нормальное количество vWF , но функция снижена; подтипы: 2A, 2B, 2M a 2N
3. тип 3 — встречается редко, vWF в очень малых количествах или не определяется лабораторными методами, экстремально низкий уровень фактора VIII, кровотечения среднетяжелые и тяжелые; часто диагностируют у детей из-за выраженной симптоматики и осложнений

Приобретенная форма болезни фон Виллебранда может быть при следующих заболеваниях:

• синдром Гейде – разрушение vWF при аортальном стенозе, что приводит к желудочно-кишечным кровотечениям; число крупных мономеров снижается, что приводит к снижению общей эффективности фактора
• атеросклероз – потребление фактора
• легочная гипертензия или пороки сердца — vWF быстро распадается
• острый лейкоз, лимфомы, множественная миелома, болезнь Вальденстрема, клональная гаммапатия – абсорбируется на поверхности опухолевых клеток
• аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка) и васкулиты — образуются антитела к vWF
• гипотиреоз — сниженная функция щитовидной железы ведет к недостаточному синтезу фактора в эндотелии
• опухоль Вильямса — редкая форма опухолей почек у детей, которая поглощает фактор из крови
• лекарственные препараты — вальпроевая кислота, ципрофлоксацин, гекодез

Диагноз болезни фон Виллебранда считается подтвержденным на основании следующих критериев: положительный семейный анамнез (среди родственников были случаи болезни), склонность к более частым кровотечениям на протяжении всей жизни, лабораторно доказанный дефект активности или количества фактора фон Виллебранда в 2-х исследованиях с интервалом 2-3 месяца.

Исследование фактора фон Виллебранда проводится

• после оценки первичных параметров свертывания крови (АЧТВ) и тромбоцитов
• частые и/или длительные кровотечения, особенно у детей
• снижение фактора VIII
• выявление болезни фон Виллебранда у кровного родственника

Нормы фактора фон Виллебранда в крови

• антиген фактора фон Виллебланда (vWF:Ag) — 0,5-1,6
• функция фактора фон Виллебранда (FVIIIR:Rco) — 0,5-1,5

3 факта  о факторе фон Виллебранда

• болезнь фон Виллебранда – это не коагулопатия, поскольку фактор фон Виллербанда напрямую не принимает участие в процессе свертывания крови
• у лиц с I группой крови на 25% меньше фактора чем у представителей с другими группами
• исследование vWF лежит в основе диагностики типа и подтипа врожденной болезни фон Виллебранда

Исследование фактора фон Виллебранда проводится вместе со следующими анализами

• общий анализ крови, тромбоциты крови
• биохимический анализ крови – печеночные пробы (билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота)
• С-реактивный белок
• СОЭ — скорость оседания эритроцитов
• анализы свертываемости крови — протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время — АЧТВ, МНО -международное нормализованное отношение, фибриноген, тромбиновое время, D-димер, антитромбин III, протеин С, протеин S, волчаночный антикоагулянт, активированное время рекальцификации плазмы, время кровотечения, время свертывания, растворимые фибрин-мономерные комплексы
• фактор свертывания крови VIII

• связывающая способность vWF с фактором VIII
• связывающая способность vWF с колегеном 
• молекулярно-генетическое исследование — выявлением мутации (типы 2N и 3) – в пренатальной диагностике
• исследование мультимеров фактора фон Виллебранда — оценка различных категорий мультимеров фактора чтоб отличить подтипы типа 2

Факторы, влияющие на результат исследования

• повышают – физическая нагрузка, эмоциональный стресс, беременность, роды, гормональные контрацептивные препараты, адреналин, вазопрессин

Патология фактора фон Виллебранда

• болезнь фон Виллебранда – читай выше
• тромботическая пурпура – снижена активность фермента ADAMTS (в норме расщепляет мультимеры фактора фон Виллебранда) или он заблокирован антителами, что приводит к гемолитической анемии и некрозу капилляров головного мозга
• уремическо-гемолитический синдром – тройная комбинация микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемии, снижения числа тромбоцитов и острой почечной недостаточности на фоне инфекции (или без нее); аномальное увеличение молекулы фактора фон Виллебранда

Причины повышения фактора фон-Виллебранда в крови

• острое или обострение хронического воспаления
• повреждение сосудов – артериальная гипертензия, сахарный диабет
• злокачественные опухоли

Расшифровка результатов анализов на фактор фон Виллебранда

Расшифровка результатов анализа фактора фон Виллебранда не однозначна. Простого сравнения полученного результата с нормой не достаточно, необходима консультация специалиста-гематолога (особенно в случаях определения типа и подтипа болезни).

• если результат одного из анализов выходит за пределы нормы или остается нормальным, но не отвечает симптоматике — есть подозрение на болезнь фон Виллебранда, то исследования проводятся дважды (иногда и трижды)
• легкая форма болезни сопровождается нормальными показателями активности и количества фактора и, наоборот, у здорового человека показатели могут быть умеренно изменены
• нормальные или гранично повышенные результаты коагуляционных тестов со значительно сниженным антигеном и активностью фактора указывают на количественный дефицит фактора фон Виллебранда при 1 типе, реже при приобретенной форме

• количество антигена фактора фон Виллебранда нормально или слегка снижено, активность (ристоцетин кофактор) снижена — тип 2 болезни фон Виллебранда; для определения подтипа нужны дальнейшие тесты
• если количество фактора фон Виллебранда и антигемофильного глобулина снижено или же они не определяются в крови — 3 тип болезни фон Виллебранда (проявляется кровотечениями в детском возрасте и «похож» на гемофилию А).
• при сомнительных результатах исследования vWF можно сравнить с остальными белками острой фазы – С-реактивный белок, фибриноген, СОЭ