Неонатальная гипербилирубинемия

Неонатальная гипербилирубинемия — желтушное окрашивание склер и кожи лица у новорожденного появляется при сывоторочном билирубине в 6-8 мг/дл, плеч и туловища — при 8-10 мг/дл.

• Желтуха в нижней половине туловища проявляется при сывороточном билирубине 10-12 мг/дл. Общая желтуха становится видимой при сывороточном билирубине 12-15 мг/дл.

Различные классификации приводятся ниже (например, физиологическая или нефизиологическая, неконъюгированная, инфекционная, генетическая и др.).

Физиологическая неонатальная гипербилирубинемия новорожденных

• Транзиторная неконъюгированная гипербилирубинемия (физиологическая желтуха), которая развивается практически у всех новорожденных.

У здоровых доношенных новорожденных максимальный уровень сывороточного билирубина составляет в среднем 6 мг/дл (12 мг/дл в пределах физиологических значений), наблюдается на 2-4-й день, затем быстро снижается до 2 мг/дл к 5-му дню жизни (I фаза физиологической желтухи). С 5-го по 10-й день медленное снижение до менее 1 мг/дл, но это может продолжаться и в течение месяца до менее 2 мг/дл (фаза II физиологической желтухи).
Фаза I — следствие снижения активности печеночной билирубиндиглюкуронидтрансферазы и 6-кратного увеличения нагрузки печени билирубином. У новорожденных азиатского происхождения или у детей американских индейцев средний сывороточный максимальный уровень вдвое выше (10-14 мг/дл), чем у неазиатов, часто встречается и ядерная желтуха. Сывороточный уровень билирубина более 5 мг/дл в первые 24 часа жизни — показание для обследования вследствие риска развития ядерной желтухи.
У детей более старшего возраста и взрослых клинически желтуха появляется при уровне сывороточного билирубина более 2 мг/дл, но у новорожденных клинически желтуха проявляется при уровне сывороточного билирубина более5-7 мг/дл, и только у 1 /3 доношенных детей в первые 3 дня жизни наблюдается клиническая желтуха.

• У недоношенных новорожденных максимальный уровень сывороточного билирубина примерно 10-12 мг/дл, развивается на 5-7-й день жизни. Сывороточный билирубин может не снижаться до нормы в течение 12 дней. Необходимо обследовать всех недоношенных с клинической желтухой из-за риска развития ядерной желтухи у новорожденных с низким весом и уровнем сывороточного билирубина 10-12 мг/дл.
• У доношенных и недоношенных с сывороточным билирубином менее 2,5 мг/дл физиологической желтухи не наблюдается. У женщин, принимающих фенобарбитал или героин, дети также мало склонны к тяжелой физиологической желтухе.

• Если у беременной развивается неконъюгированная гипербилирубинемия, то схожий уровень выявляется и в пуповинной крови, но если у матери конъюгированная гипербилирубинемия (например, гепатит), то уровень билирубина в пуповинной крови другой.

Нефизиологическая желтуха

Когда следует установить причину патологической желтухи:

• общий сывороточный билирубин более 7 мг/дл в первые 24 часа жизни или повышение более 5 мг/дл в день, или наблюдается желтуха;
• пик общего сывороточного билирубина более 12,5 мг/дл у белых или темнокожих доношенных ново­рожденных, или более 15 мг/дл у испанских детей или недоношенных;
• конъюгированный сывороточный билирубин более 1,5 мг/дл;
• клиническая желтуха более чем 7 дней у доношенных или 14 дней у недоношенных, или в пер­вые 36 часов жизни, или при темной моче (присутствие желчи).

Первоначальные тесты при неконъюгированной гипербилирубинемии:

• повторное определение общего или конъюгированного билирубина;
• полный анализ крови, включая морфологию эритроцитов, подсчет тромбоцитов, нормобластов и ретикулоцитов;
• определение группы крови матери и ребенка, антиглобулиновый тест (проба Кумбса), определе­ние антител в материнской крови;
• посев крови;
• микроскопия мочи и посев мочи;
• серологические тесты на определение инфекции;
• сывороточный ТТГ и Т4.
• исследование мочи на наличие уменьшающих субстанций, не имеющих отношения к глюкозе.

Неконъюгированная неонатальная гипербилирубинемия

1. Увеличение гемолиза эритроцитов:

• изоиммунизация (например, несовместимость по резус-фактору, группе крови или другим группам крови);
• биохимические дефекты эритроцитов (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пирувата, гексокиназы, врожденная эритропоэтическая порфирия, альфа- и гамма-талассемия);
• структурные дефекты эритроцитов (например, наследственные сфероцитоз, эллиптоцитоз, пикноцитоз детей);
• инфекция

• вирусная (например, аденовирусы, цитомегаловирусная, Коксаки В, HAV, HBV, HСV, краснуха, ветряная оспа);
• бактериальная (например, сифилис, листериоз);
• протозойная (например, токсоплазмоз);

• экстравазация крови (например, субдуральная гематома, экхимозы, гематомы);
• эритроцитоз (например, трансфузии от матери к плоду, от близнеца к близнецу, запоздалое на­ложение зажима на пуповину).

2. Повышенное энтеропеченочное кровообращение:

• все случаи пониженной моторики кишечника

• пилорический стеноз — неконъюгированная гипербилирубинемия более12 мг/дл развивается у 10-25% младенцев, обычно в 2-3 недели жизни, в этот период наблюдается рвота, желтуха является результатом пониженной активности печеночной глюкуронилтрансферазы, неизвестной по механизму; дуоденальная и еюнальная обструкция может ассоциироваться с повышенной неконъюгированной гипербилирубинемией, которая нормализуется на 2-3-й день после хирур­гического вмешательства;
• при болезни Гиршпрунга неконъюгированная гипербилирубинемия обычно менее выражена;
• мекониевая непроходимость, синдром мекониевой пробки;
• недостаточная перистальтика (индуцированная приемом лекарств, голоданием).

3. Эндокринные и метаболические:

• неонатальный гипотиреоидизм — ассоциированный с длительной и повышенной неконъюгированной гипербилирубинемией в 10% случаев, с началом терапии тиреоидными гормонами не­медленное улучшение. Всегда следует исключать врожденный гипотиреоидизм в случаях необъ­яснимой или избыточной неконъюгированной гипербилирубинемии; может быть единственным проявлением гипотиреоидизма;
• у новорожденных от матерей-диабетиков чаще пролонгированная, неизвестная по механизму развития, повышенная неконъюгированная гипербилирубинемия; не имеет связи с выраженно­стью или длительностью диабета;
• лекарства и гормоны (например, желтуха при кормлении грудью, синдром Люси — Дрисколл, новобиоцин);
• галактоземия;
• гиперметионинемия;
• сердечная недостаточность;
• врожденный дефицит глюкуронилтрансферазы (синдром Криглера — Найяра;
• болезнь Жильбера;
• желтуха при кормлении грудью.

4. Нарушение связывания альбумина с билирубином:

• лекарства (например, аспирин, сульфаниламиды);
• выраженный ацидоз;
• гематин;
• свободные жирные кислоты (например, период стресса, неадекватное обеспечение калориями);
• недоношенность (сывороточный альбумин может быть на 1-2 г/дл меньше, чем у доношенных новорожденных).

Неонатальная физиологическая гипербилирубинемия коньюгированная

• У недоношенных новорожденных более выраженная гипербилирубинемия, чем у доношенных.

Причины физиологической коньюгированной гипербилирубинемии у новорожденных:

• Билиарная обструкция обычно вследствие экстрапеченочной билиарной атрезии, но может быть результатом кисты холедоха, плотной желчной пробки, приводящей к обструкции, врожденной билиарной атрезии.
• Неонатальный гепатит.
• Сепсис, особенно E.coli pyelonephritis (умеренная азотемия, ацидоз, повышенный сывороточный билирубин, легкий гемолиз или несколько увеличенная ACT).
• Наследственные заболевания, например галактоземия, дефицит альфа1-антитрипсина, кистозны фиброз, наследственная непереносимость фруктозы, тирозинемия, Гаучера болезнь новорожденных, семейный внутрипеченочный холестаз (болезнь Байлера), неонатальный гемосидероз.

• Гемолитическая болезнь новорожденных — следствие повреждения печени по неизвестной причине.

Дифференциальный диагноз желтухи у новорожденного

• Уровень неконъюгированной гипербилирубинемии в плазме более 1,5 мг/дл, конъюгированной – более 1,5 мг/дл, и эта фракция составляет более 10% от общего сывороточного билирубина (у новорож­денных со значительным повышением неконъюгированного билирубина 10% неконъюги­рованного билирубина будет определяться в прямой реакции ван ден Берга).
• Смешанная гипербилирубинемия содержит 20-70% конъюгированного билирубина от общего и обычно отражает нарушение экскреции печеночными клетками или транспорта желчи.
• Диагностические исследования следует производить при уровне сывороточного билирубина 12 мг/дл.
• Наиболее частая причина гипербилирубинемии после гемолитического заболевания или гепатита — кишечно-печеночная циркуляция билирубина.
• Видимая желтуха после 7-го дня жизни — обычно следствие нарушенной печеночной экскреции, наиболее часто является результатом кормления грудью или врожденным гипотиреоидизмом.
• Повышение конъюгированного билирубина обычно указывает на инфекцию или воспалительный процесс в печени, но может возникать и при галактоземии или тироидизме.

Врожденная атрезия внепеченочного желчного тракта

Конъюгированный билирубин повышен в первые дни жизни у некоторых новорожденных, но не до 2-й недели у прочих. Обычно уровень менее 12 мг/дл в течение первых месяцев после рождения с последующим повышением в течение жизни.

Лабораторные исследования при полной билиарной обструкции

• Биопсия печени позволяет дифференцировать диагноз с гепатитом новорожденных.
• Лабораторные исследования при прогрессировании заболевания (например, билиарный цирроз, портальная гипертензия, частые инфекции, рахит, печеночная недостаточность).
• Тест с бенгальским розовым 131J (натрия йодид — 131J).
• Важнее дифференциация этой патологии от неонатального гепатита, течение которого может значительно усугубиться при хирургическом вмешательстве.

— более 90% внепеченочной билиарной обструкции новорожденных — результат билиарной атрезии; редкие причины: киста холедоха (вызывает интермиттирующую желтуху у новорожденных), синдром желчной пробки, желчный асцит (ассоциируется со спонтанной перфорацией общего желчного протока).

• Желтуха у детей, получающих парентеральное питание, часто у недоношенных. Сопровождается осложнениями (например, септицемия, ацидоз, врожденные заболевания сердца):

— повышенные показатели АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы;
— повышенные показатели желчных кислот и аммиака
— изменение показателей аминокислот в плазме крови (увеличение тропонита, серина, метионина)