Гемохроматозы

При гемохроматозах увеличение запасов железа ассоциируется с тканевым повреждением (цирроз, диабет, кардиомиопатия). О расшифровке результата анализа крови на железо читайте по ссылке.

Причины гемохроматозов

Первичный гемохроматоз

Наследственный первичный гемохроматоз — следствие HLA-связанного аутосомно-рецессивного дефекта, способствующего ускорению абсорбции железа в двенадцатиперстной кишке (2-4 мг/д; норма 1 мг/д у мужчин), что приводит к возрастанию отложения железа (около 1 г/год) в различных органах. Анормальный ген определяется у 10% белого населения Америки, частота гомозиготности составляет 5:1000 человек в Западной Европе. У 1-3% гетерозиготности — результат перегрузки железом, возможно сочетание с нарушением абсорбции или метаболизма. 90% случаев наследственного гемохроматоза. Может быть С282У-гомозиготным или С282У/Н63D-сложным гетерозиготным.

Другие первичные причины перегрузки организма железом (могут иметь одну гемохроматозную аллель)

• Неонатальный гемохроматоз (выраженные нарушения вследствие отложений железа в матке). Смерть обычно наступает вскоре после рождения. Явный гепатит и внепеченочный (сердце, под­желудочная железа, надпочечники, но не селезенка) сидероз с относительно небольшой выра­женностью в ретикулоэндотелиальных клетках. Фульминантная печеночная недостаточность включает повышение уровня альфа-фетопротеина. Разные уровни фибриногена, тромбоцитопения — снижение числа тромбоцитов в крови, анемия, акантоцитоз. Маловодие или, что реже, многоводие указывают на внутриутробную задержку развития плода или водянку плода. Исследование печеночного железа не проводится: у новорожденных его уровень в норме.
• Ювенильный наследственный гемохроматоз.
• Ацерулоплазминемия (потеря плазменной ферроксидазой/церулоплазмином активности нарушает процесс выведения железа из клетки), что приводит к гипохромной микроцитозной анемии. Читайте о диагностике анемии в статье «Диагностика анемии. Какие анализы стоит сдавать?».
• Другие (например, мутация рецептора-22 или ферропортина-1, или перегрузка железом у афри­канцев).

Вторичные гемохроматозы

• Избыточный прием железа (например, избыточное медикаментозное назначение, частые и дли­тельные трансфузии крови).
• Анемия с неэффективным эритропоэзом (особенно талассемия, сидеробластная анемия и т. д.) или сниженный эритропоэз (хроническая гемолитическая анемия).

• Хронический гемодиализ.
• Поздняя кожная порфирия (малая).
• Алкогольное заболевание печени (малое, отложения в Купферовых клетках, не гепатоцитах) и другие заболевания печени.
• Последующий портосистемный шунт.
• Врожденная атрансферринемия.

Анализы при гемохроматозе

• Повышенная сатурация трансферрина, (= сывороточное железо/общее содержание желе­за х 100) — самое раннее биохимически определяемое отклонение при классическом наследственном гемохроматозе. Обычно более 70% и часто 100%; повторная натощак сатурация трансферрина более 60% у мужчин и более 50% у женщин без других причин определяется в более 90% случаев и, возможно, указывает на гемохроматоз. 50-62% пациентов обычно гетерозиготны, но иногда обнаруживается у гомозиготных лиц. У большинства гетерозиготов изменений не находят, кроме тех случаев, когда имеются вторичные причины (например, талассемия). 50% -ная сатурация трансферрина имеет соотношение чувствительность/специфичность 52% /91%. При большем показателе исследование следует повторить (натощак) дважды с недельным интервалом. Исследование обнаруживает гемохроматоз у 2-3 пациентов из тысячи, особое внимание следует обратить на больных диабетом с «загаром» (т. н. бронзовый диабет), застойной сердечной недостаточностью, идиопатической кардиомиопатией, артритом, циррозом, гипогонадизмом. В более 45% случаев это является показанием к генетическому тестированию. Стандартные маркеры используются, так как измерение трансферрина для сатурации транферрина — дорогостоящее и длительное иммунологическое исследование в большинстве лабораторий.
• Повышение ферритина в сыворотке (обычно более 1 000 мкг/л); повышен у 2/3 больных гемохроматозом, отражает аккумуляцию железа тканями. Является хорошим показателем общего железа в организме, но имеет ограниченную ценность для скрининга, так как может быть увеличен при остром воспалении и менее чувствителен, чем сатурация трансферрина на ранних этапах патологии:

• Рекомендуемые для скрининга уровни (натощак):

— более мужчины более 350 мкг/л, женщины более 250 мкг/л.

— уровень 200 мкг/л у женщин и 250 мкг/л у мужчин 70% /80%. Может не быть повышен­ным у пациентов, не имеющих излишков накопленного железа (например, у детей, молодежи, у женщин в пременопаузе).

— у 40-летнего пациента с уровнем сывороточного ферритина менее 1 000 мкг/л и наследственным гемохроматозом, скорее всего, нет печеночного фиброза, и поэтому биопсией печени можно прене­бречь до начала лечения.

— более 1 000 мкг/л может свидетельствовать о циррозе у гомозиготных лиц с C282Y.

— более 5 000 мкг/л свидетельствует о тканевом повреждении (например, дегенерации печени) с выбро­сом ферритина в кровоток.

• Критический порог повышения ферритина в крови, ассоциируемый с циррозом, неизвестен. Биопсия печени, возможно, не показана, если уровень ферритина в норме.
• Уровень сывороточного железа повышен при гемохроматозе (обычно более 200 мкг/дл у женщин и более 300 мкг/дл у мужчин, типично 1 000 мкг/дл), но нельзя считать это единственным скрининговым тестом, поскольку существует много других условий, при которых он определяется. Подтверждается повторными — по крайней мере дважды — исследованиями натощак. Уровень сывороточного железа может иметь значительные колебания: наиболее низкий уровень вечером и наиболее высокий между 7 и 12 часами до полудня.
• Общая железосвязывающая способность трансферрина (врачи называют ее ОЖСС) снижается (~ 200 мкг/дл; часто приближается к нулю; обычно при вторичном типе выше, чем при первичном).
• Биопсия печени необходима для подтверждения/опровержения диагноза гемохроматоза, определения степени накопления железа и повреждения тканевых структур (наличие фиброза/цирроза, другихзаболеванийпечени). Показана, если при повторном исследовании уровень сывороточного ферритина более 750 мг/л и сатурация трансферрина остаются высокими после 4-6-недельного отказа от приема алкоголя. Гистологическое исследование при гемохроматозе подтверждает появление пятен железа (специальная окраска) в перилобулярных гепатоцитах и билиарном эпителии при наследственном гемохроматозе с небольшим скоплением в Купферовых клетках (в противоположность вторичной перегрузке железа) или костном мозге; на фоне или без развития неактивного цирроза. На поздних стадиях гемохроматоза только по биопсии печени нельзя отличить наследственный гемохроматоз от вторичного гемохроматоза. Уровень железа в печени увеличен (норма 200-2000 мкг/г у мужчин и 200-1600 у женщин), более 1 000 мкг/100 мг сухого вещества печени характерно для гомозигот, но может достигать 5 000. У некоторых гетерозигот может достигать 1000 мкг/100 мг, но не превы­шает этого уровня. Фиброз или цирроз обычно не развиваются при уровне менее 2 000 мкг/100 мг су­хого веса печени, если пациент не принимает алкоголя. Для химического исследования железа следует использовать отмытую кислотой иглу и поместить образец в контейнер, не содержащий железа. Печеночное железо и сывороточный ферритин также могут быть повышены при алкогольном циррозе, но не в такой степени (менее 2 норм), как при гемохроматозе. Уровень печеночного железа следует сопоставлять с возрастом пациента — индекс печеночного железа (определяется отношением концентрации железа в печени, мкмоль/г к возрасту больного, количество лет) у гомозигот более 2; менее 2 у гетерозигот, здоровых лиц, пациентов с алкогольным печеночным заболеванием. Ложно-отрицательные результаты могут быть следствием кровопускания; ложно-положительные — вторичного гемосидероза.
• Наличие отложений железа при биопсии других органов (например, синовиальной оболочки, желудочно-кишечного тракта, или непосредственно в синовиальной жидкости) в значительной степени предполагает наследственный гемохроматоз; следует произвести окраску на присутствие железа.
• Биоптат костного мозга, окрашенный на железо, не дает информации для диагностики наследственного гемохроматоза.
• Другие тесты, оценивающие отложение железа (в случаях, когда печеночная биопсия невозможна)

— Хелаты (0,5 г IM дефероксамина мезилат) вызывают экскрецию с мочой более 5 мг/сутки при наследственном гемохроматозе, но только 2 мг/сутки у здоровых лиц. Измерение только хелатного железа, а не скоплений общего железа может снизить качество диагностики наследственного гемохроматоза; тест не является высокоинформативным.
— Еженедельное кровопускание в 5-10 случаях приводит к дефициту железа при алкогольном за­болевании печени. При наследственном гемохроматозе необходимо более 50 кровопусканий еженедельно. Небольшое увеличение сывороточного АЛТ может стать ключом к диагностике непредполагаемого наследственного гемохроматоза.
— Печеночные функциональные тесты зависят от степени повреждения печени (типа цирроза). В среднем у женщин концентрация сывороточного ферритина ниже, чем у мужчин; у мужчин частота цирроза (25%) и диабета (15%) в 2 раза больше, чем у женщин.

Лабораторные исследования, указывающие на вовлечение различных органов и гемохроматоз, следует назначать пациентам, у которых нельзя объяснить:

• инсулинозависимый диабет (первого типа) в 40-75% случаев, непереносимость глюкозы;
• остеоартрит и хондрокальциноз (псевдоподагрический) примерно в 50% случаев;
• гипогонадизм/гипофизарная недостаточность примерно в 50% случаев;
• пигментация кожи («бронзовый диабет»);
• кардиомиопатия в 33% случаев (застойная сердечная недостаточность);
• цирроз в 60% случаев, который не исчезает после кровопускания, ассоциируется с алкого­лизмом;
• портальная гипертензия
• гепато-целлюлярная карцинома развивается в 30% случаев и становится основной причиной смерти при наследственном гемохроматозе.

Особенности течения гемохроматозов

• повышенная восприимчивость к бактериальной инфекции, особенно Yersinia, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, E. coli (также встречаются при других условиях накопления железа);
• макроцитоз и увеличение СОЭ (но не как следствие цирроза) недавно были выявлены при наследственном гемохроматозе; устраняются после недельных кровопусканий, снижающих гемо­глобин и ферритин.
• при установлении диагноза наследственного гемохроматоза следует обследовать других членов семьи; у 1/4 родных братьев и сестер наличествует заболевание; 5% родителей у больных детей гомозиготы по гемохроматозному гену. При получении отрицательных результатов обследование следует повторять каждые 5 лет.

Лабораторные исследования, которые выполняют при осложнениях и последствиях гемохроматоза

Генотипирование не используют для скрининга спорадических случаев гемохроматоза, но информативно — для идентификации близких родственников больного, так как HLA-идентифицированные родственники почти всегда гомозиготны по гемохроматозному гену и имеют высокий риск развития клинического заболевания.

• Генотипирование может применяться для дифференциации диагноза первичного наследственного гемохроматоза от цирроза с вторичным накоплением железа и сидероза.
• Жидкостная хроматография под высоким давлением (HPLC) — достаточно быстрый тест, который можно использовать при обследовании большого контингента больных. Генетическое тестирование с анализом HFE-мутации было заменено HLA-типированием; предпочтителен для семейного тестирования.
• Для определения гена наследственного гемохроматоза можно применять тесты с ДНК-зондами или жидкостную хроматографию под давлением. Мутации C282Y или H63D выявляют у 69-97% больных; не идентифицируются у =S 31% пациентов с клиническими проявлениями. При нали­чии генетических мутаций и перегрузки железом можно достоверно устанавливать диагноз наследственного гемохроматоза.

Лабораторный контроль лечения гемохроматоза

• Идеальным следует считать начало терапии, когда сывороточный ферритин более 200 мкг/дл. Адекватное лечение, включающее кровопускание (1-2 дозы в неделю), показано при уровне сывороточного ферритина менее 50 нг/дл и сатурация транферрина менее 30%. Может потребоваться 2-3 года, чтобы достичь уровня сывороточного ферритина менее100 нг/дл и сатурация трансферрина менее 50% . Доза вводимого инсулина уменьшается почти у 1/3 больных диабетом; печеночные функциональные тесты часто улучшаются; показатели при артритах, импотенции, бесплодии обычно не улучшаются. Эксфузия 500 мл крови вызывает убыль 200-250 мг железа.
• Кровопускание можно производить без биопсии печени, если ферритин менее 1 000 нг/дл, а печеночные ферменты в норме до момента, когда гемоглобин и гематокрит восстановятся до следующего кровопускания.
• Оценивается сердечная патология до трансплантации печени при декомпенсированном циррозе.