Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина — злокачественное заболевание лимфатической системы, проявляется увеличением лимфатических узлов и общими симптомами. Основа заболевания — злокачественные клетки Рида-Штернберга и Ходжкина, возникающие из постгерминальных В-лимфоцитов которые избежали апоптоза.

В отличие от других опухолей, III-IV стадии болезни Хожкина успешно излечивают.   

Синонимы: болезнь Хождкина, лимфогранулематоз, лимфогранулема, злокачественная гранулема.

История

Термин “болезнь Ходжкина” появился в 19-м веке в честь английского врача, сера Томаса Ходжкина, который впервые в 1832 году опубликовал работу о неизвестном ранее заболевании лимфатических узлов.

Долгое время лимфома Ходжкина оставалась неизлечимым смертельным заболеванием.

На рубеже 60-70 лет прошлого века в протоколы лечения ввели химиотерапию, что значительно улучшило прогноз больных. Появившиеся в то время лечебные режимы используются и сегодня в различных модификациях.

Лимфатическая система

Лимфатическая система состоит из тимуса (вилочковой железы), селезенки, красного костного мозга, лимфатических узлов и лимфатических сосудов. Ее основная функция — защита организма от всего чужого — вирусов, бактерий, злокачественных клеток. Поэтому она не сконцентрирована в одном месте, а “разбросана” по всему телу.

Лимфатические узлы – это небольшие гороховидные образования, расположенные вдоль лимфатических сосудов. Они перекачивают лимфу от периферии тела к центру, в них дозревают лимфоциты и проходят более “узкую специализацию” на Т- и В- подвиды. Также в них происходит иммунологическая фильтрация для защиты от генетически неизвестных  веществ (бактерий, вирусов, токсинов).

Лимфома Ходжкина v.s. не-ходжкинская лимфома

Оба вида опухолей “выходят” из клеток лимфатической системы, но для болезни Ходжкина характерны изменения именно в В-лимфоцитах, а в группу неходжкинских лимфом включили все оставшиеся новообразования, не подпавшие под критерии болезни Ходжкина.

Распространенность

Лимфома Ходжкина встречается довольно редко, каждое 100-200 новообразование припадает на данное заболевание. Выделяют два пика заболеваемости — 20-30 лет и старше 60 лет, с незначительным преобладанием среди мужчин (3♂:2♀). Частота новых случаев 2,9 на 10 тыс. населения в год. Одно из самых распространенных заболеваний в молодом возрасте (19-35 лет).

Причины лимфомы Ходжкина

Точная причина появления лимфомы Ходжкина не известна. Общепринята теория двухэтапного воздействия.

В первой фазе лимфатическая клетка на одном из этапов своего развития избежит запланированной клеточной смерти (апоптоза) и остается бессмертной в лимфатическом узле. 50% случаев такой метаморфозы вызваны вирусом Эпштейн-Барр, но причина оставшихся 50% так и остается неизвестными. Длительный срок жизни данной клетки увеличивает вероятность второго вторжения в генетическую информацию, которое и определит появление лимфомы Ходжкина.

Субстрат лимфомы Ходжкина — большие 2-3 ядерные клетки Рида-Штернберга (Березовского-Рида-Штернберга) и клетки Ходжкина. 

Озлокачествленные клетки вырабатывают большое количество цитокинов — веществ, местно изменяющих иммунную реакцию. Так, вокруг клеток Рида-Штернберга появляется воспалительный инфильтрат, позволяющий новообразованным клеткам избегать смерти, делится и проникать в другие лимфатические узлы. Соотношение между “плохими” и “хорошими” клетками 1:100, что не всегда позволяет их увидеть при микроскопическом исследовании. Очень часто первый результат гистологии лимфоузла укажет только на воспаление, поэтому проверять нужно несколько срезов из нескольких лимфатических узлов. Цель — найти клетки клетки Ходжкина и Рида-Штернберга, чтоб подтвердить диагноз. 

Гистологическая классификация лимфомы Ходжкина

• с нодулярным склерозом
• смешанноклеточный вариант
• лимфома Ходжкина богатая лимфоцитами (лимфогистиоцитарный вариант) — нет типичных клеток Рида-Штернберга, злокачественные клетки представлены большими клетками с разделенными лобулярными ядрами
• с подавлением лимфоидной ткани (лимфоцитарная деплеция), часто в ассоциации с ВИЧ-инфекцией

Каждому типу свойственна определенная частота, прогноз, чувствительность к лечению.

Симптомы лимфомы Ходжкина

Увеличение лимфоузлов

• безболезненное увеличение лимфатического узла на шее, под мышками или в паху, реже внутри грудной или брюшной полости у 7 из 10 пациентов
• 90% случаев лимфомы Ходжкина начинается с увеличения лимфоузлов над диафрагмой
• лимфатический узел безболезненный, тугой как плотная резина, подвижен, “как картошка в мешке”
• увеличенный лимфатический узел более 4 недель — показание для гистологического исследования

В-симптомы

• повышение температуры тела более 38°C без явных для того причин, постоянное и длительное или периодическое
• лихорадка Пеля-Эбштейна — чередование периодов повышенной и нормальной температуры тела с интервалами по 3-10 дней
• ночная потливость с необходимостью менять постельное белье
• снижение веса
• общая слабость

Другие симптомы лимфомы Ходжкина

• сдавление увеличенным лимфоузлом соседних органов — кашель и одышка
• зуд кожи
• болезненность увеличенных лимфатических узлов после алкогольных напитков — крайне редко (но, запоминаемо)

Если описанные выше симптомы длятся у Вас более 4-х недель — обратитесь к врачу.

Стэйжэинг лимфомы Ходжкина

Для определения стадии заболевания нужно определить:

• где в теле увеличены лимфатические узлы
• с одной стороны диафрагмы или с обех сторон (диафрагма — плоская мышца, отделяющая грудную полость от брюшной)
• повреждены ли другие органы — печень, легкие, кишечник, кости и т.д.

Стадии лимфомы Ходжкина

Разделение на стадии проводится классификации Энн-Арбор.

1 стадия — вовлечена одна группа лимфатических узлов (I) или один орган за пределами лифмоузлов

2 стадия  — поражены 2 более групп лимфатических узлов (II), но только с одной стороны диафрагмы или орган+лимфоузлы по одну сторону диафрагмы (IIE)

3 стадия — изменены лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы, с или без поражения других органов (IIIE), селезенки (IIIS)

4 стадия — заболевание распространяется кроме лимфоузлов еще и на внутренние органы — печень, почки, кишечник, красный костный мозг

В диагнозе лимфомы Ходжкина также учитывают:

• E — распространение опухолевой ткани из лимфатического узла на близлежащие органы
• S (spleen) — поражение селезенки
• X — объемное образование большого размера

Каждую стадию болезни Ходжкина делят на категории:

• А — отсутствие симптомов, т.е. лимфома выявлена в наиболее ранней и благоприятной для лечения стадии
• В — присутствие одного или нескольких В-признаков: не целенаправленное снижение веса на более чем 10% за последние 6 месяцев, фебрильная температура (выше 38°C), повышенная потливость, особенно в ночные часы

Диагностика болезни Хождкина

Цель всех диагностических мероприятий при болезни Ходжкина не только подтвердить диагноз, но и определить стадию болезни и прогноз.

• в первую очередь проводят гистологическое исследование увеличенного лимфатического узла при местном обезболивании

• общий анализ крови — в начальных стадиях лимфомы Ходжкина остается без изменений, последующие изменения не специфичны
  • снижается число лимфоцитов и растут нейтрофилы в лейкоцитарной формуле
  • при наличии зуда кожи — повышение числа эозинофилов
  • анемия (снижение уровня гемоглобина и/или эритроцитов)
  • гемолитическая анемия с повышением числа ретикулоцитов и положительной пробой Кумбса
  • снижение чиста тромбоцитов
• печеночные пробы — билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза — при их повышении вероятно поражение печени
• почечные пробы — креатинин, мочевина, мочевая кислота
• CОЭ повышено
• фибриноген повышен
• С-реактивный белок — до 50 г/л
• бета-2-микроглобулин
• ЛДГ — повышена

• проточная цитометрия — CD30+, CD15+, CD20-
• рентгенологическое исследование органов грудной полости — позволяет “увидеть” увеличенные лимфоузлы в средостерии
• УЗИ органов брюшной полости — состояние печени, размеры селезенки, почек, поджелудочной железы, увеличение внутрибрюшных лимфатических узлов и сдавление ими соседних органов
• УЗИ лимфатических узлов шеи, подмышечной и паховой областей
• компьютерная томография — всего тела, от шеи до малого таза
• ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография — лучше визуализирует лимфатические узлы при болезни Ходжкина, но не способно отличить воспаленные лимфатические узлы от опухолевых
• трепанобиопсия с миелограммой — гистологическое исследования столбика красного костного мозга полученного из подвздошной кости для исключения заболевания непосредственно костного мозга или проростания лимфомы в костный мозг

Дополнительные обследования перед началом лечения

• ЭКГ и эхокардиография сердца
• спирометрия — оценка функции лечения
• анализ на гормоны щитовидной железы
• исследование половых желез — анализы на гормоны, спермограмма

Неблагоприятные факторы риска болезни Ходжкина

• поражение более 3-х групп лимфатических узлов
• высокая СОЭ
• большая опухолевая масса в средостении
• поражение органов вне лимфатической системы (буква Е в стэйджинге)

Лечение болезни Ходжкина

Лечение болезни Ходжкина состоит в комбинации противоопухолевой химиотерапии и лучевой терапии. Тип и интенсивность лечения (число циклов химиотерапии, доза облучения) зависят от стадии заболевания, наличия факторов риска, общего состояния и возраста пациента.

Лучевая терапия болезни Ходжкина

Радиотерапия использует в высокоэнергетическое облучение, уничтожающее злокачественные клетки и останавливающее их рост.

Химиотерапия

Противоопухолевая химиотерапия болезни Хождкина заключается в приеме лекарственных препаратов разрушающих клетки опухоли в теле.

В лечении болезни Ходжкина всегда используют комбинации нескольких препаратов, которые усиливают действие друг друга. Некоторые препараты принимаются в форме таблеток, другие вводятся внутривенно. Химиотерапия проводится циклами (сериями), когда один и тот же перечень препаратов принимают через определенные промежутки времени — 2, 3, 4 недели.

Стандартные режими химиотерапии болезни Ходжкина

• ABVD — адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин

амбулаторный, без необходимости госпитализации, хорошо переносится пациентами, повторяют каждые 14 дней, все препараты вводят внутривенно на протяжении одного дня; дополнительно применяют лекарства против тошноты и лихорадки

• BEACOPP — блеомицин, этопозид, адриамицин, циклофосфамид, онковин=винкристин, прокарбазин и преднизон

первые три дня лечения медикаменты вводят внутривенно при госпитализации в больницу, дальнейшее лечение амбулаторно и состоит в приеме таблеток 2 недели, следующий цикл повторяют спустя 3 недели

Лечение различных стадий болезни Хождкина

• I, II стадии болезни Ходжкина
  • с благоприятным прогнозом (без факторов риска) — 2×ABVD + радиотерапия 20 Gy (Грей)
  • с неблагоприятным прогнозом — 2× BEACOPP + 2× ABVD + лучевая терапия на пораженные зоны 20 Gy.
• III, IV стадии болезни Ходжкина
  • 6× BEACOPP в интенсифицированном режиме
  • рецидив болезни Ходжкина – охранный режим (основан на производных платины), аутотрансплантация костного мозга

Прогноз болезни Ходжкина

При локализированной форме болезни Ходжкина успешность лечения 80-90%. Распространенную форму (III-IV стадии) интенсифицированный лечебный режим может излечить у 80% пациентов, что для онкологии огромный успех.

Наибольший риск рецидива — возвращения болезни Ходжкина — в первые 3 года после окончания лечения, затем вероятность приближается к нулю.

Трансплантация костного мозга при болезни Ходжкина

При безуспешности лечения болезни Ходжкина, устойчивости к препаратам, повторных рецидивах с необходимостью повышения доз химиотерапии проводится пересадка костного мозга.

Побочные эффекты лечения болезни Ходжкина

Вещества, используемые в лечении болезни Ходжкина, высокоэффективны, но их применение сопровождается нежелательными побочными эффектами.

Побочные эффекты лучевой терапии

• усталость — наиболее часто, после окончания лечения проходит, но может длится до 6 недель после окончания
• отсутствие аппетита
• рациационный ожог кожи — места над лимфатическими узлами, на которое действовали радиационные лучи, от легкого покраснения до ожога 2 степени
• мукозит — воспаление слизистой оболочки рта, пищевода при облучении области шеи, что проявится болью при глотании, в ротовой полости появляются белесый налет или покраснение
• тошнота и рвота — меньшей интенсивности, чем при химиотерапии
• выпадение волос (алопеция)

Побочные эффекты химиотерапии болезни Ходжкина

• зависят от вида лечения
• снижение числа клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов — поскольку химиотерапия “бьет и по плохим и по хорошим” клеткам, а клетки крови быстрее всех обновляются, поэтому и страдают первыми; при болезни Ходжкина необходимо избегать прямых контактов с другими людьми из-за повышенного риска инфицирования, не есть продукты, которые нельзя полноценно вымыть (виноград, салаты) или содержащие живые микроорганизмы (плесневые сыры, йогурты с живой культурой)
• тошнота и рвота — для снижения данного побочного эффекта химиотерапии болезни Ходжкина профилактически используют антиэметики — препараты снижающие чувство тошноты и желания вырвать; не рекомендовано кушать очень теплую или холодную пищу, сильно сладкую или пряную
• алопеция
• “потеря” вен на руках после химиотерапии, что решается введением канюли в большую вену (на шее, под ключицей или в паху) или порта для внутривенных инфузий
• снижение фертильности, в некоторых случаях бесплодие

После успешного окончания лечения болезни Ходжкина повторные обследования у врача с комплексом анализов должны проводится;

• 1 год — каждые 3 месяца
• 2-3 год — каждое полугодие
• после 3-х лет — один раз в год