Острый лейкоз

Острый лейкоз – это клональное заболевание, первично возникающее в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови.

Следствием мутации является потеря потомками мутировавшей клетки способности к дифференцировке до зрелых клеток крови.

Факторы риска, обуславливающие острый лейкоз

• Ионизирующее излучение, курение.
• Химические вещества как соединения бензола, пестициды, а также лекарства хлорамбуцил, циклофосфамид.
• Генетические патологии – трисомия 21, синдром Фанкони, синдром Клинефельтера, ане­мия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма.
• Онкогенные вирусы – человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус, вирус Эпштейна-Барра.

Диагностика и прогноз острого лейкоза основываются на комбинации диагностических методов

Диагностика и прогноз острого лейкоза  проводится следующими методами:

1. микроскопическое исследование крови, костного мозга и/или лимфатических узлов; элек­тронная микроскопия;
2. цитохимия;
3. иммунофенотипирование флоуцитометрией необходимо для распознавания Т-клеточного, В-клеточного и ни Т-, ни В-клеточного типов острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) по причине различных прогнозов и особен­ностей рецидивов при этих 3 типах;
4. цитогенетика;
5. молекулярные методы;
6. клиническая характеристика.

Анализ крови при остром лейкозе

• Число лейкоцитов редко превышает100 000/мкл. Лейкоциты при остром лейкозе могут быть в норме, а чаще ниже нормы.
• Мазок периферической крови показывает много клеток, сходных с лимфоцитами; иногда невозможно дифференцировать очень молодые формы как лимфобластов, так и миелобластов, поэтому рекомендуется использовать специальные цитохимические методы окраски мазка (бластные клетки положительны на пероксидазу, судан черный В и неспецифичную эстеразу, положитель­ны при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), но негативны при ОЛЛ; для цитоплазматической кислой фосфатазы могут быть по­ложительны при Т-клеточном типе ОЛЛ).
• Наличие палочек Ауэра патогномонично для острого миелолейкоза; видимы в 10 — 20% случаев.
• Прогноз ухудшается в случаях: лица старше 35 лет и старшие дети, пациенты с изначально высоким числом лейкоцитов или с хромосомными транслокациями. Благоприятный ответ на лечение более вероятен, если В-клеточные лимфобласты являются CALLA-позитивными (CALLA — общий антиген острой лимфобластной лейкемии), цитоплазматические Л-цепи отрицательны. Присутствие лейкемических лимфобластов, экспрессирующих миелоидные антигены, ассоциировано с неблагоприят­ным прогнозом.
• В начале заболевания острого лейкоза практически всегда присутствует анемия. Обычно она нормоцитарная, ино­гда макроцитарная. Анемия может прогрессировать и переходить в тяжелую форму. Характерно наличие нормобластов и полихроматофилия. Читайте о диагностике анемии в статье «Диагностика анемии. Какие анализы стоит сдавать?».
• Число тромбоцитов обычно снижается в начале заболевания и прогрессирует по мере тяжести.
• Вследствие этого снижается ретракция кровяного сгустка, увеличивается время кровотечения, тест жгута положителен.

Исследование костного мозга при остром лейкозе:

• бластные клетки присутствуют, хотя их не находят в периферической крови. Имеет место прогрессивно повышающаяся инфильтрация ранними типами таких клеток, как бласты, миелоциты;
• миелоидный росток: эритроидный коэффициент повышен;
• эритроидные и мегакариоцитарные элементы замещены;
• культуральное исследование на бактерии, грибы и вирусы должно быть сделано программно, поскольку это может быть первым ключом к выявлению скрытой инфекции.

Хромосомная патология при остром лейкозе

В начале диагностики рутинные цитогенетические исследования показывают хромосомные аномалии в более 50% случаев:

• структурные аномалии, включая транслокации, делеции, изохромосомы, инверсии, дупли­кации;
• аномалии числа – трисомии, моносомии.

В противоположность рутинным цитогенетическим тестам молекулярные тесты могут определить одну или несколько специфиче­ских транслокаций.

Если клон аномальных хромосом не выявляется, то анализ считается не диагностическим.

Оценка риска у пациентов с острым лимфобластным лейкозом:

• У 70 — 80% детей в возрасте до года с неблагоприятным прогнозом наблюдается транслокация с вовлечением гена MLL. У подростков и взрослых высокая частота транслокации с геном MLL и формирование химерного онкогена bcr-abl свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе.
• Благоприятной генетической аномалией является гипердиплоидия, ко­торая ассоциирована с низким числом лейкоцитов и слиянием ETV6-CBFA2 (TEL-AML1), разви­вается обычно в возрасте от 1 до 9 лет.
• Выраженные гипердиплоидные или почти гаплоидные лейкемические клетки обычно свидетель­ствуют о неблагоприятном прогнозе, несмотря на возраст и число лейкоцитов.
• Наличие лейкемических клеток с BCR-ABL обычно указывает на высокий риск. У взрослых 20% острых лейкемий являются лимфоцитарными (острый лимфолейкоз) и 80% являются нелимфоцитарными (острый миелолейкоз).
• У детей 75% случаев составляют острого лимфолейкоза, а 25% — острого миелолейкоза или хронические; больше 80% имеют клональные хромо­сомные аномалии. Что касается специфических генетических аномалий, полимеразная цепная реакция может определить несколько или одну злокачественную клетку на 10⁶ нормальных клеток и минимальную резидуальную лейкемию в более 90% случаев детских острого лимфолейкоза.
• Исследование генетической перегруппировки позволяет классифицировать почти все случаи острого лимфолейкоза, такие как Т-, В-или пре-В-типы. Подтвердить патологоиммунологический диагноз Т-клеточных и В-клеточных лимфом, которые трудно классифицировать. Фактически все случаи ни Т- ни В-лейкемий распознаются, как пре-В-типы.

Молекулярная квантификация лейкемических клеток при остром лейкозе

• Комбинации поверхностных антигенов, полуспецифичных для лейкемического клона, определяются на уровне 10^-4 клеток.
• Различные техники полимеразной цепной реакции имеют предел определения от 10^-2 до 10^-6 лейкемических клеток.
• После завершения индукционной химиотерапии определение уровня минимальной резидуальной болезни полезно для прогнозирования течения заболевания. Более 10^-2 клеток, которые ниже определяемого лимита с традиционным микроскопическим исследованием костного мозга, или свыше 10^-3 клеток спустя время ассоциировано с очень высокой вероятностью возникновения рециди­ва; менее 10^-5 ассоциировано с очень низкой вероятностью возникновения рецидива.
• Если менее 10^-3 клеток содержится в костном мозге, то ошибка сэмплинга может быть значима из-за мультифокальных клонов, поэтому используют образцы периферической крови или множествен­ные образцы костного мозга.
• Ремиссией после цитотоксической терапии принято считать состояние, при котором менее 10¹⁰ кле­ток и лейкемических клеток не идентифицируется при использовании традиционных техник.
• При уровне лейкемических клеток 10¹¹-10¹² клинические симптомы присутствуют.
• 10¹³ лейкемических клеток — гибель.

Клиническая характеристика острого лейкоза

• В начале заболевания острым лейкозом могут присутствовать диссеминированные внутрисосудистые свёртывания (ДВС).
• Синдром разрушения опухоли может обусловить гиперфосфатемию, гипокалиемию, гипокальциемию, гипомагнезиемию.
• Повышение сывороточного креатинина и АМК отражает инфильтрацию почек с нарушением их функции.
• При остром миелоидном лейкозе сывороточная лактатдегидрогеназа часто, но нестабильно повышена; имеется легкое повышение сыво­роточной ACT, АЛТ. Лактатдегидрогеназа, превышающая 400 МЕ/л, прогнозирует снижение выживаемости пожилых паци­ентов.
• Лизоцим мочи может быть повышен при острой нелимфоцитарной лейкемии.

Лабораторные данные при осложнениях острого лейкоза:

• Менингеальная лейкемия развивается у 25 — 50% детей и у 10 — 20% взрослых с острой лейкемией; В цереброспинальной жидкости  обнаруживается плеоцитоз, повышенное давление и лактатдегидрогеназа. Цереброспинальная жидкость должна быть исследована рутинно, как «убежище» для лейкемических клеток в течение химиотерапии и исключения скрытой инфек­ции. Облучение черепа может быть индикаторным, если лейкемические клетки присутствуют в ликворе, число лейкоцитов не менее 100 000/мкл или присутствует хромомсома Ph1.
• Мочевая кислота сыворотки при остром лейкозе часто повышена. В присутствии большой лейкемической нагрузки могут наблюдаться: гиперурикемия, гиперкалиемия и гиперфосфатемия с вторичной гипокальциемией.
• Инфекции в 90% случаев являются причиной смерти. Наиболее важными патогенами являются кишечные грамотрицательные палочки. При кумулятивной иммуносупрессии характерно присоединение ин­фекции грибковой и вирусной.
• Гемолитическая анемия.

Лабораторные данные при предрасполагающих состояниях острого лейкоза:

• Генетические, такие как  синдром Дауна, синдром Блума, анемия Фанкони;
• Иммунодефициты – атаксия-телеангиэктазия, общий вариабельный иммунодефицит, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта-Олдрича;
• ионизирующее излучение;
• химиотерапевтические препараты;
• токсины.

Полная ремиссия острого лейкоза возможна при назначении лекарственной терапии.

Число лейкоцитов падает (или возрастает) до нормы в течение 1 — 2 недель с замещением лимфобластов на нормальные полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ); число эритроцитов и тромбоцитов нормализуется; костный мозг также может нормализоваться. Максимальное улучшение заметно на 6 — 8-й неделе терапии.

Лабораторные данные, обусловленные токсическим эффектом терапии острого лейкоза:

• токсичность аметоптерина обусловливает макроцитарный тип анемии с мегалобластами в костном мозге, сравнимый с лейкемической нормоцитарной анемией с бластами в костном мозге;
• циклофосфамид может привести к гематурии.
• L-аспарагиназа может обусловить коагулопатии, гипергликемию.
• Даунорубицин может обусловить кардиотоксичность с фиброзом.
• при детском остром лимфобластном лейкозе терапевтические агенты обусловливают 7-кратное повышение во всех раковых опухолях и 22-кратное повышение в опухолях центральной нервной системы.