Мышечные дистрофии

Наследственные мышечные дистрофии — по сцепленному с Х-хромосомой типу миопатия (ген заболевания картирован на Х-хромосоме, локус Хр21) возникает в результате мутации гена дистрофина. Болезнь Беккера с отсутствием син­теза дистрофина — вариант дистрофии Дюшенна.

В диагностике мышечной атрофии не имеют диагностического значения сывороточные ферменты у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, у которых причина мышечной слабости неясна и требуется биопсия мышц.

Анализы при наследственной мышечной дистрофии

Сывороточные ферменты при мышечной дистрофии (наиболее полезно определение общей креатинкиназы) повышены.

• Молодые пациенты: наивысшие уровни сывороточных ферментов (менее 50-кратное превышение нормы) в начале заболевания у младенцев (ранний детский возраст) и в детском возрасте с постепенным возвращением в норму.
• Пациенты с быстро прогрессирующей дистрофией (по типу дистрофии Дюшенна): показатели сывороточных ферментов при мышечной дистрофии могут быть незначительно повышены или повышение может быть нестойким при конечностно-поясном и плечелопаточно-лицевом типах миопатии.
• Активная ранняя фаза: повышенные уровни сывороточных ферментов при мышечной дистрофии неустойчивы и зависят от возраста пациента и дли­тельности заболевания. Ферменты могут быть повышены до начала клинических проявлений болезни.
• Стероидная терапия не влияет на повышение ферментных показателей.

Преклиническая диагностика дистрофий Дюшенна и Беккера при семейной предрасположенности осуществляется путем скрининга.

• Сывороточная креатинкиназа всегда повышена у больных детей (5-100-кратное превышение верхней границы нормы взрослого человека), достигает пика к 2-летнему возрасту и начинает снижаться при клинических проявлениях болезни. Устойчивый нормальный показатель креатинкиназы фактически исключает этот диагноз. Начало исследования: 2-3-й месяц жизни (NB: в первые дни жизни у детей очень высокий уро­вень креатинкиназы — это норма; к 4-му дню жизни происходит понижение до 3-кратной верхней границы нормы взрослого че­ловека; в первый месяц жизни опускается до 2-3-кратной нормы взрослого человека; в первые 2 года жизни показатели остаются более высокими, чем у взрослых).
• Положительные результаты скрининга новорожденных на мышечную дистрофию, полученные при исследовании цельной крови, должны быть под­тверждены исследованием плазмы. Креатинкиназа более 3-кратной верхней границы нормы для данного возраста мальчиков харак­терна при дистрофии Дюшенна и более 2-кратной нормы — при дистрофии Беккера.
• Дистрофия по половому признаку — фактически единственная причина высокого уровня креатинкиназы у нормальных но­ворожденных мальчиков. При дистрофии высокие значения устойчивы, а ложно-положительные нет.
• Скрининг на мышечную дистрофию у новорожденных девочек отменен.
• Пренатальный скрининг на 18-20-й неделях беременности посредством плацентарной аспирации крови эмбриона не используется из-за ча­стых ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов.

Клиническая диагностика мышечной дистрофии

• Креатинкиназа повышена почти у всех пациентов с дистрофией Дюшенна (в среднем 30-кратное превышение верхней границы нормы) и дистрофией Беккера (обычно более 10-кратное превышение верхней границы нормы).
• Диагноз мышечной дистрофии сомнителен, если креатинкиназа в норме. Самое большое повышение характерно для больных младшего возраста, к 7 годам происходит снижение креатинкиназа примерно на 50%; обычно показатель превышает в 5 раз верхние гра­ницы нормы, но в крайних случаях бывает и ниже. За исключением полимиозитов, креатинкиназа в преде­лах нормы или менее 5-кратного превышения верхней границы нормы при других миопатиях и нейрогенной атрофии.
• Иногда при дистрофии Беккера и конечностно-поясном типе миопатии наблюдается до 10% от общего количества креатинкиназы-МВ.
• Дистрофия Дюшенна: креатинкиназа-МВ (10-15% от общей) повышена у 60-90% пациентов, креатинкиназа-ВВ может быть незначительно понижена, креатинкиназа-ММ является основной фракцией. Креатинкиназа-МВ может быть незна­чительно повышена (обычно менее 4%) у носителей с повышенной общей креатинкиназой.
• Сывороточная АЛД повышена примерно у 20% пациентов с дистрофией Дюшенна.
• Сывороточная ЛДГ повышена примерно у 10% пациентов. ACT повышена примерно у 15% паци­ентов.

Идентификация женщин-носителей дистрофии Дюшенна

• Креатинкиназа повышена у женщин-носителей, имеющих двух или одного больных сыновей и больного родственника мужского пола, примерно в 70% случаев дистрофии Дюшенна и в 50% случаев дис­трофии Беккера.
• Наивысший уровень и наибольшая частота встречаются у молодых носителей; причем только в детстве, отсутствуя в дальнейшем. Уровень может достигать 10-кратного превы­шения верхней границы нормы, но обычно менее 3 норм — в среднем 1,5; значения частично совпадают с таковыми у женщин без данной патологии. Поэтому необходимо принять меры предосторожности: забор кро­ви делать после нормальной активности в послеобеденное время или вечером, но не после серьез­ных или длительных нагрузок, внутримышечных инъекций, у беременных.
• Контрольные иссле­дования проводят трижды с интервалом в 7 дней. У темнокожих пациентов показатели выше, чем у белокожих.

Дальнейшие исследования:

• Белок дистрофии, подсчитанный методом вестерн-блоттинга в биоптате мышечной ткани, со­ставляет менее 3% при дистрофии Дюшенна и примерно 3-20% (или аномален) при дистрофии Бек­кера.
• Иммунофлуоресцентный анализ биоптата мышечной ткани используется для подтверждения ре­зультатов вестерн-блоттинга у мужчин или для диагностики у женщин с подозрением на дистрофинопатию.
• Анализ ДНК выявляет специфическую мутацию гена примерно у 60% пациентов.
• Пренатальная диагностика мышечной дистрофии проводится путем взятия образцов ворсин хориона на 12-й неделе беременности.
• Диагностика носителей мышечной дистрофии
• Диагностика и дифференциальная диагностика мышечной дистрофии (например, от конечностно-поясного типа дис­трофии).

В биоптате мышечной ткани при мышечной дистрофии выявляется мышечная атрофия, но клеточная инфильтрация отсут­ствует.

Креатин мочи повышен — понижен. Эти перепады менее выражены при конечностно-поясном и плечелопаточно-лицевом типах дистрофии, чем при дистрофии Дюшенна. СОЭ обычно в норме. Показатели функции щитовидной железы в норме. У большинства женщин-носителей после 16 лет данные лабораторных показателей могут свидетель­ствовать о поражении миокарда.

Плече-лопаточно-лицевая дистрофия

Плече-лопаточно-лицевая дистрофия — аутосомно-доминантная, медленно прогрессирующая дистрофия, вызванная аномалиями в хро­мосоме 4q35. Начинается в поздней юности; продолжительность жизни обычная.

У 75% пациентов с плече-лопаточной-лицевой дистрофией сывороточная креатинкиназа превышает троекратно верхние границы нормы; часто норма­лизуется к 50-летнему возрасту.

Конечностно-поясная дистрофия

Конечностно-поясная дистрофия — гетерогенная группа расстройств у обоих полов; аутосомно-рецессивный тип заболевания, разви­вающегося во второе 10-летие жизни, приводящего к инвалидности примерно в 30-летнем возрас­те и к смерти около 50 лет.

У 70% пациентов с конечностно-поясной дистрофией сывороточная креатинкиназа превышает 10-кратно верхние границы нормы. Не использует­ся для выявления носителей.

Не используется для различения от других аутосомно-рецессивных форм дистрофии, миопатии или неврологических расстройств (например, наследственная проксимальная спинальная мышечная атрофия). Мышечная гистология при конечностно-поясной дистрофии неспецифична.

Миотоническая дистрофия

Миотоническая дистрофия — аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в 19-й хромосоме. Развивается в позд­ней юности, продолжительность жизни обычная. Миотония проявляется в виде нарушения ре­лаксации мускулатуры.

Анализы мышечной дистрофии

• У 50% пациентов с миотонической дистрофией сывороточная креатинкиназа в норме или примерно троекратно превышает верхней границы нормы.
• В моче время от времени может обнаруживаться повышенный креатин.
• Отмечаются свидетельства об атрофии яичек и дефиците андрогенных гормонов.
• 17-кетостероиды мочи понижены.
• Функция щитовидной железы понижена.
• Лабораторные показатели при дифференциальной диагностике некоторых мышечных заболеваний

Заболе­вание	Клиниче­ский ана­лиз крови	СОЭ	Анализы гормонов щитовиднойжелезы	% пациентов с повышен­ным уровнем ферментов крови	Мышечная биопсия	Комментарии
Миасте­ния гравис	норма	норма	норма	норма	лимфорея	Всегда исключается рак легких; высока частота связи с сахарным диабе­том, особенно у пожилых пациентов. Сывороточные электро­литы в норме
Полимиозит	часто повышено общее количество эозинофи­лов	увеличена от умеренных до высоких значе­ний; иногда в норме	норма	креатинкиназа у 65%; показатели могут сильно варьиро­вать и приходить в нор­му при стероидной терапии; у 25% детей может значительно повышать­ся ЛДГ и у 25% — ACT	Некроз мьпцечной ткани с фагоцитозом мышечных волокон; инфильтрация клетка­ми воспаления	Ассоциированный рак в менее 17% случаев (особенно рак легких и молочной железы).Сывороточные альфа2- и гамма-глобулины мо­гут быть повышены
Мышеч­ная дис­трофия	норма	норма	норма	в активной фазе креатинкиназа у 50%, ЛДГ у 10%, ACTу 15%	дегенеративные изме­нения в мышцах; поздняя мышечная атрофия, отсутствие клеточной инфильт­рации