Синдром поликистозных яичников в практике андролога

Различные патологические процессы, объединяе­мые термином «синдром поликистозных яичников«, — следующая после гиперпролактинемии важнейшая причина ановуляторного бесплодия.

У таких больных может иметь место только ановуляция, но иногда (как у первого больного, описанного Штейном и Левенталем) наблюдается ожирение, гирсутизм и олигоменорея.

Типичные изменения в яичниках, из-за которых болезнь получила свое название, также наблюдают­ся не во всех случаях. Обычно яичники увеличены в 2,8 раз и окружены гладкой жемчужно-белой капсу­лой.

Количество примордиальных фолликулов не ме­няется, но число созревающих и атрезированных фолликулов удваивается, так что каждый яичник со­держит от 20 до 100 кистозных фолликулов, просве­чивающих сквозь капсулу. Оболочка примерно на 50% толще обычной. Объем клеток хилуса увеличен в 4 раза; корковый и подкорковый слои стромы расши­рены.

Ранее ошибочно полагали, что СПКЯ имеет чисто яичниковое происхождение. На самом же деле ана­томические изменения в яичниках — следствие на­рушения их гормональной регуляции с постепенным формированием порочного круга.

Синдром может иметь гипоталамические, гипофизарные, яичниковые и/или надпочечниковые причины, и дисфункция всех этих органов часто сопровождается олиго- или аме­нореей, гирсутизмом и бесплодием.

Поликистоз раз­вивается в яичниках тогда, когда овуляция отсутству­ет в течение длительного времени. Таким образом, СПКЯ — это не диагноз, а лишь характерная форма хронической гиперандрогенной ановуляции. Недав­но показано, что причиной синдрома служат наруше­ния секреции андрогенов и регуляции их биосинте­за. Изменения морфологии яичников совершенно недостаточны для диагноза.

В яичниках многих жен­щин, даже в отсутствие гормональных сдвигов, под капсулой находят более восьми кист диаметром ме­нее 10 мм. Как показывают эпидемиологические ис­следования, примерно у 25% женщин пременопаузального возраста УЗИ выявляет типичные признаки СПКЯ.

Аналогичные признаки при УЗИ обнаружива­ются даже у 14% женщин, пользующихся пероральными контрацептивами. Анову­ляция на этом фоне наблюдается не более чем в 5-10% случаев.

В патогенезе СПКЯ важнейшая роль принадлежит повышенной продукции андрогенов. Биосинтез сте­роидов в яичниках и в коре надпочечников у женщин подчиняется тем же закономерностям, что и у муж­чин. Продуцируемый яичниками андро­стендион служит предшественником как тестостеро­на, так и эстрогенов.

В отличие от мужчин, у женщин андрогены не ингибируют секрецию ЛГ и АКТГ по ме­ханизму отрицательной обратной связи, поскольку являются лишь побочными продуктами синтеза эс­трогенов и кортизола. Основную роль играет внутрияичниковая регуляция продукции андрогенов. Андрогены в яичниках представляют собой «необхо­димое зло». С одной стороны, без них невозможен синтез эстрогенов и рост мелких фолликулов, но с другой — их избыток препятствуют отбору доминантного фолликула и вызывает его атрезию.

Характер секреции стероидов у больных с СПКЯ свидетельствует об общей дисрегуляции про­дукции андрогенов, в частности — на уровне 17-гидроксилазы и 17,20-лиазы. Нарушения регуляции мо­гут затрагивать продукцию андрогенов только в яич­никах, только в надпочечниках или в обоих органах. Синдром ПКЯ может быть следствием гиперандрогении и чисто надпочечникового генеза.

Нарушение правильного ритма секреции гонадо­тропинов и половых стероидов обусловливает по­стоянную ановуляцию. Уровни тестостерона, андростендиона, сульфата дигидроэпиандростерона, 17-гидроксипрогестерона и эстрона в сыворотке возрастают.

Повышенный уровень эстрогенов не связан с их непосредственной секрецией яичника­ми. Суточная продукция эстрадиола у женщин с СПКЯ не отличается от таковой у здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу. Повышение концен­трация эстрогенов в сыворотке обусловлено усилен­ным превращением андростендиона в эстрон в жи­ровой ткани.

При болезни поликистозных яичников отноше­ние ЛГ/ФСГ обычно превышает 3, однако у 20-40% больных такой сдвиг в соотношении гонадотропинов отсутствует. Секреция ЛГ сохраняет импульсный ха­рактер. Амплитуда отдельных импульсов (12,2 ± 2,7 мЕд/мл) выше, чем в начале или середине фолли­кулярной фазы нормального цикла (6,2 ± 0,8 мЕд/мл). По-видимому, это результат из­менения частоты импульсов ГнРГ.

Повышение амплитуды импульсов ГнРГ при по­стоянной их частоте приводит к снижению перифе­рической концентрации ФСГ, не сказываясь на уров­не ЛГ. Это и обусловливает типичный сдвиг соотно­шения гонадотропинов. Таким образом, в основе ха­рактерного для СПКЯ изменения коэффициента ЛГ/ФСГ лежит нарушение частоты и амплитуды се­креции ГнРГ, а не первичное нарушение секреции Л Г.

На гипоталамическую продукцию ГнРГ влияют эндогенные опиаты. При СПКЯ находили изменения в метаболизме эндорфина. β-эндорфин и адренокортикотропный гормон (АКТГ) образуются из еди­ного предшественника, проопиомеланокортина (ПОМК).

Известно, что в ситуациях, сопровождаю­щихся повышением продукции АКТГ, возрастает и уровень β-эндорфина. У больных с СПКЯ концентра­ции АКТГ и кортизола нормальны, что не исключает ускорения их метаболизма. Поскольку уровень β-эндорфина при стрессе возрастает, а больные с СПКЯ испытывают психологический стресс, можно допу­стить существование единой причины нарушения центральных регуляторных механизмов.

Описанное выше влияние гиперпролактинемии на центральные механизмы гормональной регуляции может объяснять частое сочетание СПКЯ с гиперпролактинемией.

Высокие концентрации тестостерона снижают уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Поэтому у женщин с поликистозными яични­ками содержание ГСПГ вследствие вторичной гиперандрогении обычно снижено вдвое. Это сопровож­дается повышением концентрации свободных эстро­генов, что опять-таки коррелирует с ростом отноше­ния ЛГ/ФСГ.

Повышенная концентрация свободного эстрадиола и периферическое превращение андростендиона в эстрогены обусловливают снижение уровня ФСГ, однако остаточного количества ФСГ все же хватает для продолжения стимуляции яичников и образования фолликулов в них.

Тем не менее созревание фолликулов не завер­шается овуляцией. Мелкие фолликулы созревают очень медленно, в течение нескольких месяцев, что приводит к образованию фолликулярных кист раз­мером 2-6 мм.

Гиперплазированная тека в условиях непрерывной гонадотропной стимуляции постоянно продуцирует стероиды. Порочный круг замыкается, и заболевание продолжается. После гибели фолли­кулов и распада гранулезы слой теки сохраняется, что (согласно вышеописанной двухклеточной тео­рии) приводит к увеличению продукции тестостеро­на и андростендиона.

Повышенный уровень тесто­стерона еще больше снижает содержание ГСПГ, вследствие чего возрастает концентрация свобод­ных эстрогенов. Одновременно увеличивается фрак­ция свободного тестостерона, влияющая на андрогензависимые ткани.

Инсулинорезистентность – ожирение — бесплодие

Примерно у 40% жен­щин с синдромом ПКЯ имеется инсулинорезистент­ность. Хотя в ее генезе могут играть роль ожирение и возраст, нарушение толерантности к глюкозе при СПКЯ наблюдается даже в отсутствие ожирения и у молодых женщин. Инфузия глюкозы вызывает чрез­мерную секрецию инсулина.

Установлено, что с инсулинорезистентностью связано почти 10% всех слу­чаев нарушения толерантности к глюкозе при СПКЯ. До 15% больных диабетом II типа страдают СПКЯ.

Хотя андрогены могут вызывать легкую инсули­норезистентность, их концентрация при СПКЯ недо­статочна для индукции нарушений метаболизма ин­сулина. Торможение продукции андрогенов не нор­мализует чувствительности к инсулину. И наоборот, прием андрогенов (например, при перемене пола с женского на мужской) лишь незначительно увеличи­вает степень инсулинорезистентности.

В любом слу­чае при повышенном уровне инсулина в крови уве­личивается его связывание рецепторами ИФР-I на клетках теки. Это потенцирует стимулирующее дей­ствие ЛГ на продукцию андрогенов. Таким образом, повышенный уровень инсулина в крови усиливает продукцию андрогенов. Одновременно он снижает выработку в печени ГСПГ и ИФР-связывающего белка-I. Хотя имеются указания на повышение секреции инсулина при гиперандрогении, большинство дан­ных свидетельствует о том, что гиперинсулинемия предшествуют нарушению метаболизма андрогенов, а не наоборот.

Ожирение. Поскольку увеличение массы тела и абдоминальной жировой ткани сопровождается гиперинсулинемией и снижением толерантности к глюкозе, можно предположить, что именно ожире­ние играет основную роль в патогенезе СПКЯ.

Типич­ное для женщин отложение жира в области бедер в гораздо меньшей степени влияет на развитие гиперинсулинемии. Объективным показателем распреде­ления жира в организме служит отношение окруж­ности талии к окружности бедер. Если это отноше­ние превышает 0,85, говорят об андроидном распре­делении жировой ткани, способствующем гиперинсулинизму. При отношении меньше 0,75 скорее все­го имеет место гиноидное распределение, которое редко сочетается с нарушениями метаболизма инсу­лина.

Диагностика синдрома поликистозных яичников

При ановуляции без клиниче­ских признаков ПКЯ убедиться в реальном отсут­ствии этого синдрома помогают в основном гормо­нальные исследования. Вопреки прежним пред­ставлениям, типичная картина при УЗИ недоста­точна для установления диагноза . К лечению следует подходить индивидуально, учи­тывая результаты определения уровней тестосте­рона, андростендиона, ДГЭАС, эстрадиола, ЛГ, ФСГ и пролактина в первую половину цикла. При подо­зрении на надпочечниковую патологию определя­ют также содержание кортизола и 17-ОН-прогестерона.

Лечение синдрома поликистозных яичников

При СПКЯ обычно имеет место повы­шенный уровень андрогенов и эстрогенов, а также ин­версия отношения ЛГ/ФСГ. Лечение должно быть на­правлено на «разрыв» сложившегося порочного круга с тем, чтобы обеспечить возможность овуляции.

Применяются следующие формы лечения синдрома поликистозных яичников:

• антиэстрогены (например, кломифен),
• глюкокортикоиды (дексаметазон 0,25-0,5 мг/сут.),
• импульсное введение ГнРГ с помощью специального насоса,
• стимуляция МГ,
• хирургическое удаление части яичниковой стромы,
• пероральные антидиабетические средства.

Первые три формы терапии рассчитаны на кор­рекцию обратных связей в системе регуляции созре­вания фолликулов. В отличие от этого, МГ или ХГ действуют непосредственно на уровне яичников, и поэтому их применение сопряжено с высоким ри­ском гиперстимуляции. К хирургическому удалению стромы яичников, продуцирующей андрогены, сле­дует прибегать только при неэффективности других видов лечения.

После терапии кломифеном овуляция появляется у 63-95% больных с СПКЯ. Кломифен представляет собой слабый антиэстроген и вызывает подъем уров­ней гонадотропинов. Препарат обычно назначают по 50 мг/сут. в течение 5 дней (с 3 по 7 день менстру­ального цикла). Эта дозировка восстанавливает ову­ляцию у 27-50% больных.

Иногда дозу приходится повышать до 150 мг/сут., что приводит к овуляции еще у 26-29% женщин. Если же и при этой дозиров­ке овуляция не восстанавливается, можно дополни­тельно назначить дексаметазон по 0,25-0,5 мг/сут. в зависимости от концентрации ДГЭА-сульфата в сыво­ротке.

В том случае, когда результаты УЗИ и гормо­нальные исследования свидетельствуют о созрева­нии фолликулов, а овуляция отсутствует, ее можно индуцировать ХГ в дозе от 5000 до 10 тыс. ME в/м. Поскольку в норме зачатие в первые 3 месяца совме­стной жизни происходит лишь у 50% супружеских пар, а через год — у 80%, постольку после нормали­зации лютеиновой фазы (по данным УЗИ и гормо­нальных исследований) лечение следует продолжать, по меньшей мере, в течение 6 месяцев или циклов.

Кломифеновая терапия позволяет добиться успеха в 90% случаев бесплодия, обусловленного синдромом ПКЯ.

МГ и ФСГ. При безуспешности кломифеновой те­рапии переходят к следующему этапу — введению гонадотропинов. При гиперандрогении эффектив­ность такого лечения ниже, чем при чисто гипоталамической форме аменореи.

Так как для СПКЯ харак­терна высокая чувствительность к стимулирующему эффекту МГ, необходимо соблюдать тонкую грань между индукцией овуляции и гиперстимуляцией, грозящей многоплодной беременностью. Появление очищенных препаратов ФСГ породило надежду на возможность коррекции отношения ЛГ/ФСГ, что дол­жно было бы повысить эффективность терапии, од­нако клиническое применение очищенного ФСГ пока не оправдало этих надежд.

Преимущество новых препаратов ФСГ заключается в возможности их подкожных инъекций. Неконтроли­руемые исследования свидетельствуют о большей вероятности зачатия и меньшей частоте гиперстиму­ляции при использовании таких препаратов.

«Снижающая регуляция» рецепторов ГнРГ. Стимуляция МГ и ХГ часто приводит к преждевремен­ному пику ЛГ с лютеинизацией фолликула. Некото­рые авторы считают это основной причиной поздних выкидышей, что нередко наблюдается при СПКЯ. Од­нако такая точка зрения не имеет четкого клиниче­ского подтверждения. Поэтому при использовании МГ и ХГ рекомендовать «снижающую регуляцию» ре­цепторов ГнРГ необязательно.

Импульсное введение ГнРГ. Масштабные ис­следования, проведенные в 1980-х гг., показали, что такая терапия обеспечивает относительно вы­сокую вероятность беременности, не увеличивая риска гиперстимуляции. Импульсное введение ГнРГ (при резистентности к кломифенцитрату) приво­дит к возникновению беременности в 26% на цикл. Предварительная «снижающая регуляция» позво­ляет увеличить этот показатель до 38%; до такого же уровня возрастает и частота выкидышей.

Клиновидная резекция яичников. Если все перечисленные виды терапии не приводят к возни­кновению беременности, рекомендуют клиновид­ную резекцию яичников, снижающую продукцию андрогенов яичниковой стромой. После такой опе­рации овуляция восстанавливается почти у 90% больных.

Примерно у трети из них на следующий год развивается олиго- и/или аменорея. Вероятность зачатия падает до 1,8% на цикл, что может быть связано с образова­нием послеоперационных спаек. Микрохирургическая и эндоскопическая термокаутеризация, лазерная вапоризация или электрокоагуляция, по-видимому, позволяют избе­жать этого осложнения. Среди 100 больных, пере­несших электрокоагуляцию яичников, частота бе­ременностей составила 70%.

Пероральные антидиабетические средства. Для преодоления инсулинорезистентности приме­няли метформин и троглитазон. При этом действи­тельно наблюдалось снижение уровня андрогенов и восстановление овуляторных циклов. Пока этот вид терапии не может быть рекомендован к широ­кому применению, тем более что в Америке трогли­тазон изъят из продажи.

Низкая масса тела и созревание фолликулов. Независимо от перечисленных выше способов те­рапии, первоочередной задачей лечения тучных больных с СПКЯ должно быть снижение массы тела.

Риск нарушения созревания фолликулов и аме­нореи увеличивается не только при высокой, но и при низкой массе тела. Последнее характерно для большой группы больных с гипоталамической аме­нореей и нарушением импульсной секреции ГнРГ.

В таких случаях необходимо исключить патологию гипофиза. Гипоталамическая регуляция нарушается не только при явном дефиците веса, но и вслед­ствие психологического стресса (например, уход от мужа или перемена партнера). При этом наблюда­ются крайне низкие концентрации гонадотропинов. Уровень пролактина и картина турецкого седла ос­таются нормальными. Модифицированный прогестероновый тест (G-фарлютал 5 мг дважды в сутки в течение 10 дней) не вызывает кровотечения, что свидетельствует об отсутствии эстрогенной стиму­ляции эндометрия.

Самый яркий пример аменореи, связанной с низкой массой тела, — нервная анорексия. В кли­никах, занимающихся бесплодием, чистая форма анорексии встречается крайне редко, но более «мягкие» ее формы наблюдаются чаще.

В отличие от нервной анорексии, сопровождаю­щейся изменениями регуляторных механизмов в центральной нервной системе, созревание фолли­кулов может нарушаться и при простой потере веса, на что не всегда обращают внимание.

Гормональ­ные сдвиги в этих случаях сходны с таковыми при нервной анорексии: низкие концентрации ФСГ и ЛГ, повышенный уровень кортизола, нормальное со­держание пролактина, ТТГ и тироксина, уровень свободного Т3 — на нижней границе нормы, повы­шенное содержание реверсивного Т3.

Резкая поте­ря веса сопровождается выпадением связанных со сном эпизодов секреции ЛГ (подобно тому, что на­блюдается на ранних стадиях полового созрева­ния). Состояние больных улучшается, когда масса тела отличается от идеальной не более чем на 15%.

Регуляция циклической функции яичников за­висит не только от массы тела, но и от физической активности. Неоднократно показано, что у спорт­сменок, особенно у стайеров и балерин, нарушает­ся менструальная функция.

Частота случаев амено­реи пропорциональна расстоянию, пробегаемому за неделю, и обратно пропорциональна массе тела. Снижение массы тела сопровождается учащением ановуляторных циклов и ухудшением качества лю­теиновой фазы. В основе нарушения секреции ГнРГ лежат сдвиги в метаболизме эстрогенов: эстрадиол превращается в катехолэстрогены, которые облада­ют, по-видимому, антиэстрогенными свойствами.

Повышение физической активности (например, при беге) сопровождается «опьянением бегунов», обусловленным, как полагают, увеличением уровня эндогенных опиатов. Эти вещества повышают кон­центрацию кортикотропин-рилизинг гормона, что, в свою очередь, снижает секрецию гонадотропинов.

Продукция гипоталамического ГнРГ, по-видимому, падает. Налтрексон (в дозе 25-125 мг/сут.) норма­лизовал менструальный цикл у 49 из 66 женщин с нарушением гипоталамической регуляции созрева­ния фолликулов. Беременность наступала почти в таком же проценте случаев, что и у здоровых жен­щин контрольной группы. Аль­тернативой может быть импульсная терапия ГнРГ или стимуляция яичников МГ и ХГ, но при этом сле­дует учитывать риск многоплодия. В первую оче­редь нужно нормализовать массу тела.