Овариальный цикл и овуляция – физиология

Фолликулы

Стержневой процесс физиологии женской ре­продуктивной системы — созревание фолликула, тесно связанное с менструальным циклом. Поэтому при выяснении причин женского бесплодия цен­тральное место занимает оценка созревания фолли­кула в яичнике, овуляции и лютеиновой фазы.

Ранние стадии развития яйцеклетки

Созревание фолликула — длительный процесс, на­чинающийся еще во внутриутробном периоде и закан­чивающийся только при оплодотворении, которое мо­жет иметь место более чем через 30 лет.

Во II триместре беременности у плода появляется 6-7 млн зародышевых клеток. К моменту рождения многие из них атрезируются, и у новорожденной девочки яични­ки содержат примерно 2 млн яйцеклеток.

В это время первичные яйцеклетки подвергаются первому этапу первого деления мейоза и вступают в первую стадию покоя. Эта стадия продолжается вплоть до полового развития, когда начинается овуляция.

Мейоз

Продолжение мейоза происходит только перед овуляцией. Одна половина спаренных хромосом вы­талкивается из клетки в виде первого полярного тельца и яйцеклетка становится гаплоидным. Эта фа­за носит название метафазы ІІ, а образующаяся клетка — вторичной яйцеклетки.

Таково положение в момент овуляции. Неоплодотворенная яйцеклетка остается на этой стадии, но если оплодотворение произойдет, то одна половина хроматина вновь вы­талкивается из клетки в виде второго полярного тельца.

Таким образом, в отличие от сперматогенеза (созревания сперматозоидов в яичках) в ходе оогенеза мейоз начинается в раннем эмбрио­нальном периоде и заканчивается у взрослой жен­щины в момент оплодотворения.

Развитие фолликула

Параллельно созреванию яйцеклетки вокруг нее развивается фолликул. На восьмой неделе беремен­ности первичные яйцеклетки окружены одним слоем клеток веретенообразной формы. Они служат пред­шественниками гранулезы и теки. Яйцеклетка вместе с гранулезными клетками окружается базальной мем­браной, которая отделяет примордиальный фолликул от стромы.

Фолликул, окруженный клетками грануле­зы, называется вторичным фолликулом. На седьмом месяце беременности в слое гранулезных клеток мо­жет появиться полость (антрум), и такой фолликул на­зывают третичным, или граафовым фолликулом.

Механизмы регуляции

На пятом-шестом месяце беременности клетки гранулезы начинают экспрессировать рецепторы ФСГ. Число рецепторов на каждой клетке остается постоянным, но с увеличением количества гранулез­ных клеток общее число рецепторов ФСГ в фоллику­ле увеличивается.

В ходе дальнейшего развития по­являются рецепторы эстрадиола, прогестерона, те­стостерона и глюкокортикоидов. Последующее развитие фолликула требует присутствия ФСГ, секретируемого под влиянием эстрогенов. Формируется положительная обратная связь, обусловливающая появление в фолликулярной жидкости хотя бы ми­нимальных концентраций ФСГ. Следует подчеркнуть, что ФСГ появляется в фолликулярной жидкости толь­ко в том случае, если соотношение между эстрогена­ми и андрогенами превышает 1.

При увеличении ко­личества андрогенов ФСГ обнаружить не удается.

На митотическое деление клеток гранулезы влия­ют не только ФСГ и эстрадиол, но и другие факторы. В зависимости от концентрации ФСГ на определен­ной фазе развития клеток в них появляется ароматаза и рецепторы ЛГ. Ароматаза превращает андроге­ны в эстрогены.

Появление рецепторов ЛГ в доми­нантном фолликуле подготавливает его к действию секретируемого в середине цикла ЛГ и тем самым к овуляции. Рецепторы ЛГ необходимы и для продук­ции прогестерона желтым телом. При созревании фолликула эстрадиол, действующий синергично с ФСГ, облегчает экспрессию рецепторов ЛГ. На после­дующих стадиях цикла эстрадиол увеличивает плот­ность и активность рецепторов ЛГ.

В условиях блока­ды синтеза эстрогенов ни один из граафовых фолли­кулов не достигает диаметра более 2,2 мм. Если же во время созревания фолликула блокируется стиму­лирующий эффект ФСГ, то число рецепторов ФСГ и ЛГ снижается, и клетки гранулезы погибают.

Отбор фолликула. Последовательность созрева­ния фолликула позволяет понять механизмы нару­шения этого процесса. Преовуляторное повышение концентрации эстрадиола по механизму отрица­тельной обратной связи тормозит гипофизарную секрецию ФСГ.

Поскольку плотность рецепторов в преовуляторном фолликуле выше, чем в фоллику­лах меньшего размера, он сохраняет возможность дальнейшего развития, тогда как все другие под­вергаются атрезии. Пролактин и половые стероиды модулируют действие ФСГ.

На активность ароматазы и синтез рецепторов ЛГ влияют эстрогены, инсу­лин и другие ростовые факторы. ФСГ стимулирует продукцию ароматазы, а также экспрессию рецеп­торов ЛГ и пролактина, по-видимому, только на мембранах гранулезных клеток.

В этой очень слож­ной системе эндокринных и паракринных регуляторных процессов существует множество этапов, нарушение которых препятствует созреванию фол­ликулов.

Двухклеточная теория. Позднее рецепторы ЛГ по­являются и на клетках внутренней теки граафова фолликула. Внутренняя тека состоит из мезенхимальных клеток, окружающих весь фолликул. Под влиянием ЛГ ее клетки превращаются в эпители­альные и приобретают способность продуцировать андрогены и среди них самый важный — андро­стендион.

Он является основным предшественни­ком продуцируемого фолликулом эстрадиола и играет существенную роль в дальнейшем развитии фолликула.

Избыточная продукция андрогенов, превышающая способность ароматазы синтезиро­вать эстрогены, приводит к снижению коэффициен­та эстрогены/андрогены и тем самым к описанной выше атрезии фолликулов. В богатой андрогенами среде андростендион не превращается в эстрогены, а служит источником дополнительного образова­ния андрогенов. Оптимальные условия для разви­тия фолликула создаются только тогда, когда клет­ки гранулезы образуют эстрогены из андрогенов, продуцируемых клетками теки.

Этот механизм полу­чил название двухклеточной теории фолликуляр­ной продукции эстрогенов. На клетки теки, как и на клетки гранулезы, влияют и другие гормоны.

Паракринная регуляция функции яичников. Клас­сические представления о регуляции яичников не полностью объясняют этот процесс. Отбор фоллику­лов, их рост, созревание и овуляция регулируются не только гонадотропинами и половыми стероидами, но и сложными внутриорганными механизмами.

Мест­ные регуляторные факторы действуют, по-видимому, как паракринным, так и аутокринным путем. В систе­ме паракринной регуляции местно секретируемых посредники влияют на соседние клетки того же ор­гана, тогда как аутокринная регуляция предполагает действие секреторного продукта клетки на саму себя через поверхностные рецепторы.

Список аутокринных/паракринных факторов быстро увеличивается. В центре современных ис­следований находится система ИФР (инсулиноподобных факторов роста). Если не считать печени, основным источником инсулиноподобного факто­ра роста-I (ИФР- I) служит яичник. ИФР-I и ИФР- II продуцируются клетками гранулезы. ИФР-I усили­вает действие ФСГ и ЛГ и, по-видимому, играет важную роль в координации функций клеток теки и гранулезы. ФСГ и ЛГ повышают число рецепторов ИФР на клетках гранулезы, и этот эффект усилива­ется эстрогенами.

В клетках теки ИФР-I стимулиру­ет продукцию стероидов. Таким образом, ИФР-I контролирует образование и число рецепторов ФСГ и ЛГ, стероидогенез, секрецию ингибина и соз­ревание яйцеклетки.

На клетках гранулезы присутствуют рецепторы не только ИФР-I, но и инсулина, который способен прямо взаимодействовать также с рецепторами ИФР.

Такая перекретстная реактивность рецепторов играет суще­ственную роль во многих патофизиологических про­цессах в яичниках, так как инсулин модулирует их функцию. Еще большую сложность в систему регуля­ции вносит тот факт, что молекулы ИФР связываются и нейтрализуются ИФР-связывающими белками. Их кон­центрация прямо влияет на регуляцию клеток.

Кроме того, важное значение имеет и семейство генов ТФР (трансформирующего фактора роста)-β. Это название объединяет такие вещества, как активин, ингибин и «фактор роста и дифференцировки 9″, которые моду­лируют стимулирующие и ингибирующие эффекты го­надотропинов.

«Фактор роста и дифференцировки 9» представляет собой, по-видимому, специфичный для яйцеклеток ростовой фактор, необходимый для после­дующего развития примордиального фолликула. В ре­гуляции периовуляторных процессов принимает уча­стие и внутриорганная система интерлейкина-1, про­тиводействующая эффектам ЛГ.

Нормальная функция яичников зависит не только от процессов роста, сопровождающихся увеличением количества клеток по мере созревания фолликула, но и от элиминации избыточного количества клеток. Этот процесс запрограммированной клеточной гибели (апо­птоз) привлекает все больший интерес исследователей.

Большинство паракринных регуляторов, о кото­рых речь шла выше, не поддается количественному определению в клинических условиях. Суждение о нормальном или патологическом созревании фолли­кулов все еще базируется на результатах определе­ния классических показателей — половых стерои­дов и гонадотропинов.