Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром – группа приобретенных заболеваний костного мозга, возникают в результате мутации стволовой клетки крови с нарушением ее дифференциации, что ведет к неэффективному кроветворению с риском перехода в острый лейкоз.

Синонимы: МДС, олигобластический лейкоз, прелейкоз, myelodysplastic syndrome, MDS.

Миелос — относящийся к костному мозгу, дисплазия – неправильное развитие органов и тканей.

Особенности миелодиспластического синдрома

• несколько заболеваний, объединенных в одно для удобства диагностики
• клональное нарушение кроветворения с многочисленными диспластическими изменениями в костном мозге
• хронический характер, появляется исподволь, а не остро и внезапно
• вероятность трансформации в более злокачественный лейкоз
• несоответствие между богатым клетками (гиперцелюллярный) костным мозгом (хотя может быть и нормо- и гипоцеллюлярный) и недостатком клеток крови на периферии

Что такое красный костный мозг?

Красный костный мозг — это мягкая ткань, в которой из стволовой клетки образуются:

• эритроциты – доставляют тканям кислород, а легким — углекислый газ (СО₂)
• лейкоциты – защищают от инфекций, несколько подвидов клеток – нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты
• тромбоциты – кровяные пластинки, помогают остановить кровотечение

В костном мозге все клетки проходят несколько стадий развития, постепенно превращаясь в ту, которая отправится «работать» в русло крови.

Здоровый костный мозг содержит незрелые клетки – бласты, которые затем дозреют в нормальные эритроциты, лейкоциты или тромбоциты. В периферической крови бластов нет.

Эпидемиология миелодиспластического синдрома

Миелодиспластический синдром до 40 лет встречается крайне редко, но с повышением возраста его частота быстро повышается. Если в группе 60-69 лет ожидают 7 новых случаев на 100 тыс. населения в год, то после 70 лет — до 20-40/на 100 тыс./год.

Этиология миелодиспластического синдрома

Как и у большинства заболеваний крови, причина миелодиспластического синдрома не известна. Такой МДС называют первичным.

Предполагается несколькоступенчатое действие мутагенного фактора на стволовую клетку крови для появления нарушений в ее ДНК. Костный мозг начинает вырабатывать структурно и функционально аномальные клетки, которые постепенно вытесняют нормальные.

О вторичном миелодиспластическом синдроме говорят, когда известен повреждающий фактор – лечение цитостатическими препаратами, облучение, повторный контакт с химическими веществами (органические растворители, бензен, пестициды).

У МДС не была доказана роль инфекции  (как например, при лимфоме) или наследственности.

Симптомы миелодиспластического синдрома

Симптомы у миелодиспластического синдром очень разнообразны, что определено основными изменениями в костном мозге. У части пациентов может быть только незначительная анемия, а заболевание длительное время стабильно и не требует никакого лечения. С другой стороны есть и прогностически неблагоприятные варианты течения болезни, при которых повышен риск перехода МДС в более тяжелое заболевание – острый лейкоз.

Если в общем анализе крови снижено число клеток двух линий (например, эритроциты и тромбоциты) – это бицитопения, если трех – панцитопения.

Анемия

Анемия при миелодиспластическом синдроме встречается очень часто, сопровождается снижением числа эритроцитов и/или гемоглобина в общем анализе крови. У 80% пациентов гемоглобин ниже 100 г/л.

Симптомы анемии

• постоянная усталость
• сниженная работоспособность и быстрая утомляемость
• головная боль и шум в ушах
• бледность кожи и слизистых оболочек
• невозможность сосредоточиться
• одышка при физической нагрузке
• учащенное сердцебиение

На выраженность симптомов анемии влияют возраст пациента, скорость развития анемии, сопутствующие заболевания.

Лейкопения

Снижение числа лейкоцитов в крови – лейкопения наблюдается в каждом третьем случае миелодиспластического синдрома. Нейтропения – снижение абсолютного или относительного (в лейкоцитарной формуле) числа подвида лейкоцитов — нейтрофилов.

Нейтрофилы – основные представители лейкоцитов в крови и «занимают» от 40 до 74% всей лейкоцитарной формулы. Главное задание нейтрофилов – защитить  организм от инфекций, преимущественно бактериальных и грибковых. Если нейтрофилов мало – развивается иммунодефицит.

Симптомы снижения числа лейкоцитов и нейтрофилов

• более частые бактериальные или вирусными инфекциями

• воспаление легких и бронхиты – повышение температуры тела, кашель, одышка
• фарингиты, ларингиты, синуситы – кашель, боль в горле, насморк, боль при глотании
• воспаление среднего уха – боль в ухе, головная боль, лихорадка
• инфекция мочеиспускательных путей – частое и болезненное мочеиспускание
• инфекции пищеварительной системы – понос, частый стул, метеоризм
• воспалительные явления на слизистой оболочке рта – гингивит, стоматит

• повышенная потливость
• повышение температуры тела
• слабость, потеря веса
• увеличение лимфоузлов

При миелодиспластическом синдроме инфекции имеют более затяжное и вялое течение, хуже поддаются лечению, могут быть вызваны непривычным возбудителем.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения — снижение числа и нарушение функции тромбоцитов. У 10% пациентов с миелодиспластическим синдромом.

Симптомы тромбоцитопении

• спонтанные кровотечения из носа
• кровотечения из десен при чистке зубов
• более длительное кровотечение после мелких хирургических вмешательств – удаления зуба, родимого пятна
• петехии – мелкие точечные кровоизлияния на коже ног
• более сильные менструации у женщин
• склонность к появлению синяков
• реже – кровоизлияние в головной мозг

Диагностика миелодиспластического синдрома

Миелодиспластический синдром можно диагноститьвать в фазе изменений в общем анализе крови, при полном отсутствии каких-либо симпмтомов, а также на стадии осложнений в виде тяжелых инфекций или кровотечений. Симптомов, которые позволили бы заподозрить исключительно миелодиспластический синдром – нет. Основной метод диагностики – лабораторные исследования.

• общий анализ крови с лейкоцитарной формулой – простой и очень доступный метод исследования, позволяющий заподозрить наличие миелодиспластического синдрома

• снижение гемоглобина и/или эритроцитов – с нормальным или повышенным MCV (очень редко снижен), высоким RDW, что свидетельствует про анизоцитоз – различные размеры эритроцитов
• снижение лейкоцитов, особенно нейтрофилов с появлением миелобластов и более незрелых элементов, при оценке лейкоцитарной формулы под микроскопом – аномалии строения ядра, вакуолизация и грануляция
• снижение тромбоцитов

• стернальная пункция или трепанобиопсия – проводятся для более глубокой верификации подвида миелодиспластического синдрома, врач под микроскопом просматривает как созревают клетки в костном мозге, оценивает их число и строение, одновременно проводится имунофенотипизация (определяют антигены), цитогенетическое (хромосомные аномалии), цитохимическое исследование, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Для оценки состояния других органов и расчета прогностического индекса при миелодиспластическом синдроме дополнительно проводят:

• печеночные пробы – общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза
• почечные пробы – креатин, креатинин, мочевая кислота
• гормоны щитовидной железы
• ферритин – для оценки объема депонированного железа
• эритропоэтин
• ретикулоциты – дифференциальный диагноз гемолитической анемии
• витамин В12 и фолиевая кислота – при макроцитозе в общем анализе крови
• антитела к HIV
• анализы на вирусные гепатиты
• свертываемость крови
• проба Кумбса

Классификация миелодиспластического синдрома

Классификация миелодиспластического синдрома предложенная Всемирной организацией здравоохранения в 2008 году:

• рефрактерная анемия (РА)
• рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)
• миелодиспластический синдром с изолированной делецией 5 хромосомы (del 5q)
• миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н)
• рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)
• рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)
• рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1)
• рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (РАИБ-2)

В диагнозе часто пишут не полное название, а только сокращение.

Международная шкала оценки прогноза (International Scoring Prognostic System) IPSS

	Количество балов
Прогностический фактор	0	0,5	1,0	1,5	2,0
Бласты в костном мозге (%)	менее 5	5-10	—	11-20	21-30
Кариотип	благоприятный	промежуточный	неблагоприятный	—	—
Цитопения	0/1	2/3	—	—	—

• низкий риск – 0 баллов
• промежуточный 1 – 0,5-1,0 баллов
• промежуточный 2 – 1,5-2 балла, риск бластоза 10-20%
• высокий риск – более 2,5 баллов, срок перехода в острый лейкоз 2 месяца

Рефрактарная анемия (РА) с унилинеарной дисплазией

Характерна устойчивая к лечению препаратами железа, фолиевой кислоты и витамином В12. Встречается наиболее часто, с минимальным риском дальнейшей прогрессии. Лечение поддерживающее – витамины, эритропоэтин, переливание крови. При симптомах перегрузки железом – комплексосвязывающие препараты.

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)

РАКС входит в группу низкоагрессивных МДС, а название происходит от типичной находки в костном мозге – сидеробласты – подвид красных клеток крови содержащие гранулы железа вокруг ядра. В крови анемия, но бластов нет.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)

В общем анализе крови снижено число нескольких линий клеток крови – нейтропения, тромбоцитопения, анемия. В костном мозге менее 5% бластов и менее 15% пертсневидных сидеробластов. Если у пациента с РМЦД более 15% сидеробластов, то говорят про РМЦД-КС (т.е. с кольцевыми сидеробластами). Лечение зависит от конкретного результата исследования крови – при анемии лечим анемию, при нейтропении – нейтропению.

Рефрактерная анемия с избытком бластов

• РАИБ-1
• РАИБ-2

Деление основано на числе бластов в костном мозге: РАИБ-1 — 5-9% бластов, РАИБ-2 — 10-19% бластов в костном мозге, палочки Ауэра. Тяжесть и прогрессирование данных форм миелодиспластического синдрома зависит от числа изменений в хромосомах.

Миелодиспластический синдром с изолированной делецией 5q (5q-минус синдром)

Название подтипа связано с отсутствием плеча q на 5-й хромосоме. Делеция может быть единственной хромосомной аномалией или сочетаться с другими изменениями. В общем анализе крови анемия, а число тромбоцитов может быть повышено. Характерен для лиц среднего и старшего возраста. Лечение — леналидомид.

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый

В данную группу попадают все варианты МДС не попавшие под критерии других групп. Например, в общем анализе крови панцитопения, но в костном мозге недостаточно диспластичных клеток (менее 10%) или изменения только в одной линии клеток. Также сюда отнесены случаи с цитогенетическими аномалиями, типичными для МДС, но без диспластических изменений в костном мозге.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз — ХММЛ

Хронический миеломоноцитарный лейкоз на сегодняшний день отнесен в миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания. При ХММЛ-1 менее 10% бластов в костном мозге и более 1*10⁹/л моноцитов в крови. Если число бластов достигнет 10-20% — это ХММЛ-2.

Прогностическая система Всемирной организации здравоохранения (WPSS)

Баллы	0	1	2	3
Вид миелодиспластического синдрома по классификации ВОЗ (читайте выше)	РА, РАКС, 5q-	РЦМД, РЦМД-КС	РАИБ-1	РАИБ-2
Кариотип	хороший	средний	плохой	—
Потребность в переливаниях крови	нет	регулярная	—	—

Кариотип:

• благоприятный: нормальный, -Y, del 5q, del 20q
• неблагоприятный: более 3х аномалий или аномалии 7 хромосомы
• промежуточный: все другие

Группы риска по WPSS

• очень низкий риск 0 баллов
• низкий риск 1 балл
• промежуточный риск 2 балла
• высокий риск 3-4 балла
• очень высокий риск 5-6 баллов

Лечение миелодиспластического синдрома

Лечение пациента с миелодиспластическим синдромом всегда индивидуально и зависит от:

• симптомов
• стадии заболевания
• возраста
• сопутствующих заболеваний
• факторов риска
• наличия совместимого донора

Лечение пациентов с низким и средним-1 риском миелодиспластического синдрома (IPPS 0-1)

Миелодиспластический синдром низкого и среднего-1 риска при отсутствии изменений в анализе крови не требует лечения, лишь периодическое исследование общего анализа крови, для выявления изменений в максимально ранней фазе.

• поддерживающее лечение для устранения симптомов – переливание крови, тромбоконцентрата, лечение бактериальных инфекций, препараты эритропоэтина, стимуляторы гранулоцитов (филграстим), тромбоцитов (ромиплостим).
• иммуносупрессорные препараты — угнетают иммунную систему, используются в лечении множества заболеваний. При миелодиспластическом синдроме иммуносупрессоры применяются у пациентов с цитопенией при безуспешности или отсутствии показаний к лечению факторами роста. Препараты:

• антимитоцитарный глобулин
• циклоспорин
• глюкокортикоиды
• и их комбинации

• леналидомид рекомендован для лечения миелодиспластического синдромома с изолированной делецией 5q. Побочные эффекты – зуд кожи, сыпь, диспепсия, усталость и повышенный риск тромбоза.
• алогенная трансплантация кроветворных клеток

Лечение миелодиспластического синдромома низкого и среднего-1 риска пересадкой стволовых клеток крови не входит в стандартный режим. Но, может быть использовано у пациентов до 60-65 лет с тяжелой и прогрессирующей цитопенией, сниженной клеточности костного мозга (гипоплазии) или наличием соединительнотканных волокон (фиброза) в костном мозге.

При вторичной форме миелодиспластического синдрома (после химио- или радиотерапии) трансплантация необходима, поскольку это МДС высокого риска.

Лечение пациентов со средним-1 и высоким риском миелодиспластического синдрома (IPPS 1,5-2)

В данной группе выше вероятность перехода миелодиспластического синдрома в острый лейкоз, поэтому основная цель – отдалить прогрессирование заболевания и улучшить длительность жизни.

• индукционная химиотерапия – интенсивная химиотерапия комбинацией цитостатических препаратов (тех, же что применяют в лечении острых лейкозов). Условия индукционной терапии при МДС: возраст до 65 лет, более 10% бластов в костном мозге, без сопутствующих тяжелых заболеваний (болезни сердца, легких, печени). Сопровождается многими побочными эффектами:

• выпадение волос
• дефекты на слизистых оболочках
• тошнота
• потеря аппетита
• рвота
• понос
• высокая вероятность присоединения бактериальных осложнений

• Вероятность ремиссии при индукционной химиотерапии 30-50% в зависимости от подвида миелодиспластического синдрома. После индукционной химиотерапии, как правило, следует химиотерапия завершающая, хотя риск рецидива в первый год окончания лечения довольно высокий. В данной группе всегда оценивается возможность последующей алогенной трансплантации костного мозга.
• низкодозовая химиотерапия — низкие дозы цитозинарабинозида (цитозар, алексан)
• гипометиляционные препараты и ингибиторы гистон деацетазы

• азацитидин – Видаза
• децитабин – Дакоген

Миелодиспластический синдром у детей

У детей миелодиспластический синдром встречается редко, 0,5-1,5 новых случая на 1 млн. детей, что составляет до 5% гематологических новообразований. Как и у взрослых, может быть первичным и вторичным. Вторичная форма развивается после лечения цитостатиками, облучения, при болезни Дауна, врожденных аномалиях костного мозга (анемия Фанкони). Учитывая неблагоприятный прогноз у детей с миелодиспластическим синдромом на первом месте в лечении всегда находится трансплантация костного мозга.