Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема — редкое заболевание крови, вызванное злокачественной мутацией В-лимфоцитов (плазмоцитов), которые вырабатывают моноклональный макроглобулин М (М-IgM). Гистологически — лимфоплазмоцитарная лимфома с продукцией М-IgM. Относится к группе  моноклональных гаммапатий, как и множественная миелома.

Встречается у лиц старшего возраста. Основные симптомы болезни Вальденстрема — нарушение зрения, неврологические расстройства, носовые кровотечения, увеличение печени и селезенки, лимфатических узлов, анемия и повышенная кровоточивость.

В лечении используются цитостатики, симптоматическая терапия, плазмаферез, специфические анти-CD20 антитела против опухолевых клеток.

На 10-11 случаев множественной миеломы припадает 1 случай болезни Вальденстрема.

История изучения болезни Вальденстрема

В 1944 году шведский профессор Ян Госта Вальденстрем описал двух пациентов с кровоизлияниями в ротовой полости, частыми носовыми кровотечениями, увеличенными лимфатическими узлами, анемией, тромбоцитопенией, и повышением СОЭ и высокой вязкостью плазмы крови. В костном мозге наблюдалось увеличение числа лимфоидных клеток. Повышенную густоту крови он объяснил аномально высоким уровнем высокомолекулярных белков, а отсутствие болей в костях кардинально отличало новое заболевание от известной ранее множественной миеломы.

Эпидемиология болезни Вальденстрема

Болезнь Вальденстрема встречается редко, 3 новых случая на 1 млн жителей в год, что составляет 1-2% среди всех гематологических новообразований. Средний возраст появления первых симптомов 73 года, с незначительный преобладанием женщин (♂3,8, ♀5,4). В возрасте до 50 лет болезнь Вальденстрема практически не встречается, но после 80 лет частота повышается до 28,5 случаев на 1 млн населения. Подобную возрастную динамику можно объяснить постепенным накоплением ошибок в иммунной системе при старении.

Причина болезни Вальденстрема не известна.  Но, наличие В-лимфопролиферативного заболевания у прямого родственника (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, множественная миелома, моноклональная гаммапатия неясного значения, злокачественная неходжкинская лимфома) повышает риск  появления заболевания.

Относится к доброкачественным, медленно прогрессирующим заболеваниям, но может иметь и тяжелое течение.

Симптомы болезни Вальденстрема

Все симптомы болезни Вальденстрема можно разделить на три группы:

• токсичность моноклонального иммуноглобулина
• недостаточность функции красного костного мозга
• внекостномозговая пролиферация лимфоплазмоцитарной лимфомы

Цитокины, вырабатываемые опухолевыми клетками приводят к появлению следующих симптомов:

• цитопения — снижение числа клеток крови
• субфебрилитет и фебрилитет — повышение температуры тела до 38 и выше градусов
• ночная потливость
• снижение веса
• увеличение лимфатических узлов
• увеличение печени и селезенки

Симптомы болезни Вальденстрема, вызванные моноклональным иммуноглобулином М

80% молекул иммуноглобулина М находятся внутри сосудов, асиметричны, большого размера. Повышают вязкость крови в большей мере, чем другие виды иммуноглобулинов (IgG, IgA), повреждают микроциркуляционное русло.

Симптомы  высокой вязкости крови — гипервискозный синдром — появляются при плотности плазмы в 4 раза превышающей плотность воды, что соответствует концентрации М-IgМ более 30 г/л.

Проявления гипервискозного синдрома

• спонтанные кровотечения из носа и десен
• постоянная головная боль в  результате повышенного внутричерепного давления
• снижение зрения и слуха
• головокружение
• снижение памяти, интеллекта вплоть до слабоумия
• парапротеинемическая кома
• тромбоз центральной вены сетчатки

Сетчатка глаза — единственное место в теле человека, где можно непосредственно осмотреть капилляры. Осмотр глазного дна — простой и доступный метод исследования повреждения сосудов вызванного гипервискозным синдромом.

• одышка
• застойная сердечная недостаточность

Наличие симптомов при болезни Вальденстрема не зависит напрямую от вязкости крови. 

Криоглобулинемия

Криоглобулинемия — состояние, при котором белки крови выпадают в осадок (криопреципитация) внутри сосудов при снижении температуры тела ниже 37°С. Криоглобулинемия при болезни Вальденстрема развивается в 10-20% случаев и проявляется в виде побледнения или посинения пальцев рук и ног, кончиков ушей или носа после переохлаждения.

Макроглобулин может взаимодействовать с некоторыми факторами свертывания крови и прикрепляться к поверхности тромбоцитов, что приводит к повышенной кровоточивости.

Отложения иммуноглобулина М в почках приводят к хронической почечной недостаточности, в кишечнике — к мальабсорбции. Каждый пятый с болезнью Вальденстрема имеет периферическую демиелинизирующую сенсорную полинейропатию, сопровождающуюся слабостью в руках и ногах, тремором, нарушением походки.

Симптомы болезни Вальденстрема, вызванные инфильтрацией костного мозга

• угнетение нормального кроветворения
• анемия — снижение уровня гемоглобина и/или эритроцитов
• снижение числа тромбоцитов — тромбоцитопения
• реже снижается уровень лейкоцитов — лейкопения

Другие симптомы болезни Вальденстрема

• увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени
• болезнь холодовых аглютининов с гемолитической анемией
• остеолиз скелета без боли в костях
• инфильтрация других органов — кожи, центральной нервной системы, легких
• легкая цепь иммуноглобулина М откладывается в тканях и из него формируется амилоид (в сердце, почках, печени, пищеварительном тракте)
• хроническая усталость, слабость и сниженная работоспособность
• зуд кожи
• снижение иммунорезистентности — частые инфекционные заболевания, особенно верхних дыхательных путей, кишечника, мочеиспускательного канала

Диагностика болезни Вальденстрема

• общий анализ крови — снижение уровня гемоглобина и/или эритроцитов, снижение числа тромбоцитов
• повышение СОЭ до 100 мм/час с последующим определением иммуноглобулинов (количественно)
• повышение общего белка крови
• повышение бета-2-микроглобулина
• электрофорез белков крови — однородный М-пик между бета и гамма фракцией гамма-глобулинов — это моноклональный иммуноглобулин М — не зависимо от концентрации служит диагностическим критерием диагноза
• белок в моче, парапротеинурия
• повышение густоты плазмы крови
• цитогенетическое исследование — делеция 6q в 50% случаев, прогностическое значение неизвестно

• отрицательный результат исследования мутации IgH, t(14;18), t(11;14) — подтверждают диагноз болезни Вальденстрема
• трепанобиопсия костного мозга — инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами с плазмоцитоидной/плазмоцелюлярной диференциацией, интратрабекулярный тип инфильтрации

Стернальная пункция не проводится для выявления болезни Вальденстрема в связи с низкой информативностью

• протоковая цитометрия крови — CD5-+, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMС7+, CD103-, CD138-
• ПЦР-анализ на точечную мутацию в гене MYD88 — 100% случаев болезни Вальденстрема
• визуализация увеличенных лимфатических узлов, селезенки, печени — УЗИ

Дополнительные исследования при болезни Вальденстрема

• печеночные пробы — общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза
• почечные пробы — креатинин, мочевина, мочевая кислота
• КТ или ПЭТ
• электромиография
• осмотр глазного дна

Лечение болезни Вальденстрема

Подтвержденный диагноз болезни Вальденстрема не служит показанием к началу лечения.

Критерии начала лечения болезни Вальденстрема

• признаки повышенной вязкости плазмы крови — изменения на глазном дне, неврологические симптомы
• периферическая нейропатия
• амилоидоз из легких цепей
• симптоматическая криоглобулинемия
• снижение гемоглобина ниже 100 г/л, тромбоцитов менее 100*10⁹/л
• значительное увеличение лимфатических узлов, печени или селезенки, признаки трансформации в гигантоклеточную лимфому
• другие симптомы, снижающие качество жизни пациента

Лечение болезни Вальденстрема, как и остальных гематологических опухолей всегда индивидуально и зависит от возраста, ведущих симптомов, возможностей и опыта лечебного учреждения.   

Препараты для лечения макроглобулинемии Вальденстрема

• алкилирующие цитостатики — хлорамбуцил
• глюкокортикоиды — преднизон, дексаметазон
• аналоги пуринов — флударабин, 2-хлордеоксиаденозин, пентостатин
• ритуксимаб
• алемтузумаб
• талидомид и ревлимид
• бортезомиб
• силденафил
• иматиниб

При массивной спленомегалии проводится удаление селезенки. При неуспешности лечения макроглобулинемии Вальденстрема или резистентности клона к применяемым препаратам рекомендована высокодозовая химиотерапия с трансплантацией костного мозга.

Плазмоферез используют для лечения гипервискозного синдрома. Обменивают 1-1,5 объемов плазмы, что снижает вязкость на 60-75%, эффект наступает быстро и длится 4-6 недель. Плазмаферез можно проводить пожизненно.

Неблагоприятные прогностические факторы при болезни Вальденстрема

• возраст старше 65 лет
• гепато- и спленомегалия
• повышение бета-2-микроглобулина
• анемия — гемоглобин ниже 100 г/л, тромбоциты ниже 100*10⁹/л
• альбумин менее 40 г/л
• уровень иммуноглобулина М не имеет прогностического значения