Фармакология препаратов тестостерона

Тестостерон — производное исходной для всех ан­дрогенов молекулы, андростана. Его специфическая биологическая активность обусловлена кето-группой в 3 положении, двойной связью в 4 положении и гидрокси-группой в 17 положении . Применения тестостерона в лечебной практике связано в основном с тремя видами моди­фикаций:

• химическая модификация молекулы,
• эстерификация в 17 положении,
• модификации путей применения.

Поскольку способ применения особенно важен для клиники, препараты тестостерона обсуждаются здесь именно с этой точки зрения. Помимо уже упо­мянутых способов, возможно назальное, конъюнктивальное или ректальное их применение, к чему, од­нако, прибегают крайне редко.

Пероральные препараты тестостерона

Для заместительной терапии лучше всего подхо­дит, очевидно, тестостерон в той природной форме, в которой он секретируется яичками.

При приеме внутрь свободный тестостерон, быстро всасываясь в кишечнике, полностью метаболизируется в печени уже при первом пассаже крови и не достигает своих органов-мишеней. Чтобы избежать этого и обеспечить нор­мальный уровень тестостерона в сыворотке перифериче­ской крови, гормон пришлось бы принимать внутрь в дозе 400-600 мг, т.е. примерно в 100 раз превышающей его ко­личество, секретируемое яичками за сутки.

Поскольку это, во-первых, дорого, а во-вторых, может быть сопряжено с отдаленными побочными эффектами, такая форма терапии никогда не выходила за эксперименталь­ные рамки.

Тестостерона ундеканоат

Чтобы избежать полного разрушения гормона в пе­чени при пероральном его применении, используют эстерификацию тестостерона ундеканоевой кислотой в 17β-положении.

Длинная алифатическая боковая цепь обусловливает всасывание молекулы в лимфу; тестостерон при этом попадает в кровь через грудной проток и подключичную вену, достигая органов-мише­ней раньше, чем печени. Всасывание препарата улуч­шается при его приеме с жирной пищей.

Тестостерона ундеканоат выпускается в масля­ном растворе в капсулах по 40 мг (Андриол). Так как на долю тестостерона приходится 63% молекулярной массы, одна капсула содержит примерно 25 мг гормо­на. Максимальная его концентрация в сыворотке ре­гистрируется через 2-6 часов после приема.

Нормальную кон­центрацию обеспечивает прием 2-4 капсул в сутки. Несмотря на относительно высокую дозу тестостеро­на, длительных побочных или токсических эффектов при этом не наблюдалось.

Тестостерона ундеканоат лучше всего подходит для заместительной терапии в случаях сохранения оста­точной секреции тестостерона (например, на ранней стадии лечения больных с синдром Клайнфельтера).

Этот препарат применяют также при невозможности внутримышечных инъекций из-за нарушений сверты­ваемости крови (например, у больных, получающих маркумар) или в тех случаях, когда больной не может попасть в клинику для инъекции (например, в праз­дники). Недостатки такой терапии заключаются в бы­стрых нефизиологических перепадах уровня гормона в сыворотке и неопределенности степени всасывания препарата в каждом отдельном случае .

Метилтестостерон и флуоксиместерон

Вскоре после искусственного синтеза тестосте­рона в 1935 г. начались попытки химической моди­фикации его молекулы и был получен 17α-метилтестостерон. Метильная группа в 17α-положении препятствует разрушению тестостерона в печени, и поэтому препарат сохраняет эффективность при приеме внутрь. Длительное применение метилтестостерона приводит к повышению уровня печеночных ферментов в крови, холестазу и печеночной пурпуре.

Флуоксиместерон, помимо метильной группы в 17α-положении, содержит атом фтора и гидроксильную группу. Такая модификация делает препарат вы­сокоэффективным при пероральном применении, но присутствие 17α-метильной группы обусловливает его токсическое влияние на печень. Поэтому в Гер­мании флуоксиместерон изъят из продажи. Позднее его запретили использовать и в составе комбиниро­ванных препаратов. В других странах такие препара­ты все еще выпускаются, и врач должен знать об их побочных токсических эффектах.

Любые андрогены (как и анаболические стерои­ды), метилированные в 17α -положении, обладают гепатотоксическим действием, и поэтому от их при­менения следует отказаться.

Местеролон

Местеролон (Провирон, Вистимон) — произ­водное 5α-восстановленного метаболита тестостеро­на (ДГТ). Это вещество при приеме внутрь тоже не разрушается в печени. Однако, будучи производным ДГТ, оно корригирует лишь ДГТ-зависимые функции, а не те, которые зависят непосредственно от тесто­стерона или его ароматизации в эстрогены. Таким об­разом, местеролон обладает не всем спектром тестостероновых эффектов, необходимым при замести­тельной гормональной терапии, и поэтому не подхо­дит для заместительной терапии гипогонадизма.

Трансбуккальное применение препаратов тестостерона

Одна из последних разработок в области препа­ратов для андрогенной терапии — включение тесто­стерона в циклические декстрины. Углеводная ма­трица придает гормону способность растворяться в воде. Как показывают первые клинические испыта­ния, при сублингвальном или трансбуккальном при­менении таких препаратов уровень тестостерона в сыворотке быстро возрастает, но столь же быстро падает. Поэтому при заместительной терапии препа­рат приходится применять несколько раз в сутки (недостаток, свойственный и тестостерона ундеканоату). Заместительная доза гормона в этом случае оказывается меньшей, чем при пероральном приеме тестостерона ундеканоата. Возможные преимущества такого способа терапии еще предстоит оценить.

Включение тестостерона в полиэтиленовые ма­трицы, обладающие ограниченной водорастворимостью, — еще одна попытка создания препаратов для трансбуккального применения. Таблетки на несколь­ко часов прикрепляют к слизистой щеки. Тестосте­рон при этом медленно поступает в кровь, достигая своих органов-мишеней раньше, чем печени.

Препараты тестостерона для внутримышечного введения

Тестостерона энантат

При внутримышечном введении природного те­стостерона период его полужизни оказывается крайне малым. Для увеличения срока действия к его молекуле в 17 положении присоединяют алифатиче­ские боковые цепи. Период полужизни при этом за­висит от длины и строения боковой цепи.

С 1952 г. заместительную терапию чаще всего проводят путем внутримышечных инъекций тесто­стерона энантата. Период его полужизни составляет 4,5 дня (более детальная информация отображена в следующей таблице), а стандартная доза — 200-250 мг (например, Тестовирон Депо 250 мг, Те­стостерон Депо).

Фармакокинетика различных препаратов тестостерона

Препарат	Способ применения	«Среднее время присутствия»	Период полужизни (T1/2)
Тестостерона ундеканоат	внутрь	3,7 часов	1,6 часов
Тестостерона пропионат	в/м	1,5 дня	0,8 дней
Тестостерона энантат	в/м	8,5 дней	4,5 дня
Тестостерона ундеканоат в маслесемян чайного дерева	в/м	34,9 дня	20,9 дней
Тестостерона ундеканоат в касторовом масле	в/м	36,0 дней	33,9 дня
Тестостерона буциклат	в/м	60,0 дней	29,5 дней

При таком способе введения в сы­воротке быстро создается сверхфизиологическая концентрация гормона, которая удерживается в те­чение нескольких дней . Затем она постепенно снижается, до­стигая нижней границы нормы примерно на 12-й день. Повторные инъекции, необходимые при заме­стительной терапии, формируют «пилообразный профиль» гормона, при котором сверхфизиологиче­ские, физиологические и субфизиологические его уровни сменяют друг друга с последовательностью, зависящей от интервалов между инъекциями . Хотя такая схема заместительной тера­пии обеспечивает реализацию биологических эф­фектов тестостерона, больной плохо переносит пе­репады концентраций гормона, которые влияют на общее самочувствие, настроение и половую актив­ность. Тем не менее именно тестостерона энантат в течение многих лет считался стандартным препара­том для заместительной терапии.

Другие эфиры тестостерона

В некоторых странах выпускаются тестостерона ципионат и тестостерона циклогексанкарбоксилат, фармакокинетика которых не отличается от та­ковой тестостерона энантата и которые поэтому обладают тем же преимуществами и недостатками.

Тестостерона пропионат (Тестовирон) из-за короткой боковой цепи имеет короткий период по­лужизни. После внутримышечной инъекции его начальная концентрация в сыворотке может быть такой же, как после инъекции тестосте­рона энантата, но для полной заместительной тера­пии его приходится вводить каждые 2-3 дня. Поэто­му он не подходит для хронического применения. Не обладает какими-либо преимуществами и комбина­ция тестостерона пропионата с тестостерона энантатом.

При внутримышечном введении масляного ра­створа тестостерона ундеканоата его период полу­жизни значительно превышает таковой тестостерона энантата . Это связано не только с самим эфиром, но и с наполнителем и вво­димым объемом. Преимущество препарата перед тестостерона энантатом — не толь­ко большая длительность действия, но и отсутствие начальных пиков гормона в сыворотке. Проведен­ные в Китае клинические исследования и собственный предварительный опыт свидетельствуют о хорошем заместительном эффекте масляного раствора тестостерона ундека­ноата при инъекциях с интервалами до 12 недель.

Еще более равномерной концентрации тестосте­рона при еще больших интервалах между инъек­циями удается достичь, применяя тестостерона буциклат . После однократ­ной внутримышечной инъекции 1000 мг этого пре­парата уровень тестостерона в сыворотке остается на нижней границе нормы в течение примерно 3 месяцев. Первые клинические испытания свидетель­ствуют об эффективности тестостерона буциклата в отношении эритропоэза, анаболизма, либидо и по­тенции. Если возможность инъекции препарата с трехмесячными интервалами подтвердиться, то это будет означать существенный прогресс в терапев­тической практике.

Микросферы тестостерона

К новым депо-препаратам тестостерона относят­ся содержащие гормон микросферы из полимерного лактидогликолида. Первые их клинические испыта­ния показали, что после однократной инъекции фи­зиологический уровень тестостерона в сыворотке сохраняется в течение примерно 70 суток. Матрикс микросфер полностью разруша­ется в организме наподобие рассасывающихся швов. Поскольку каждая микросфера вмещает очень небольшое количество тестостерона, приходится вводить довольно большой объем препарата. Кроме того, трудно обеспечить одинаковое содержание гормона в каждой микросфере. Поэтому препарат остается пока на стадии изучения.

Накожные препараты тестостерона

Препараты, наносимые на кожу мошонки

В последние годы приобрели популярность пре­параты для накожного применения, обладающие многими преимуществами перед обычными лекар­ственными формами. В эндокринологии широко ис­пользуются, например, эстрогенные кремы и мази, облегчающие симптомы менопаузы. Однако приме­нение аналогичных препаратов для заместительной терапии мужского гипогонадизма сталкивается с большими трудностями, поскольку в таких случаях необходимые дозы гормона, соответствующие нор­мальной его продукции, составляют примерно 6 мг/сут., тогда как требующиеся для женщин дозы эстрадиола находятся в микрограммовых пределах. Разные участки кожи обладают разной всасываю­щей способностью. Она особенно велика в коже мо­шонки (в 40 раз больше, чем в коже предплечья), где быстрый кровоток (играющий роль в регуляции тем­пературы) достигает самых верхних слоев эпителия. Эта особенность и была использована при разработ­ке специальной накожной формы тестостерона.

Мошоночная лекарственная форма (Тестодерм) представляет собой полимерную пленку раз­мером 40 или 60 см2, содержащую 10 или 15 мг чисто­го природного тестостерона. При наложении таких пленок на кожу мошонки они высвобождают количе­ство гормона, гарантирующее его физиологический уровень в сыворотке в течение суток. Если пленка наклеивается утром, воспроизводится физиологический ритм колебаний уровня тестостерона в сыворотке . Смена пленки каждые сутки позволяет поддерживать постоянную нормальную концентрацию гормона в сы­воротке . Отсутствие в препарате раздражающих веществ прак­тически исключает повреждение кожи. Плотный кон­такт пленки с кожей требует периодического бритья мошонки.

Так как кожа мошонки обладает высокой 5α-редуктазной активностью, часть высвобождаемого те­стостерона превращается здесь в ДГТ и его концен­трация в сыворотке превышает верхнюю границу нормы. Отношение ДГТ/тестостерон увеличивается. Уровень эстрадиола, как и тестостерона, остается нормальным. Длительные наблюдения показывают, что некоторое повышение концентрации ДГТ не ока­зывает неблагоприятного влияния на размеры пред­стательной железы.

Поскольку в таких препаратах содержится только природный тестостерон, и при их использовании уровень гормона всегда остается в физиологических пределах, эта лекарственная форма в наибольшей степени отвечает вышеупомянутым критериям опти­мальной заместительной терапии. Ограниченная область применения делает невозможными передо­зировку гормона и злоупотребление им. Кроме того, при необходимости можно сразу же прервать заме­стительную терапию, чего не позволяют сделать инъекционные препараты тестостерона.

Препараты, наносимые на другие участки кожи

Предложены также тестостероновые пластыри для наклеивания на другие участки кожи (например, на живот или плечо) (Андродерм). Чтобы обеспе­чить всасывание необходимого количества тестосте­рона, пластыри содержат «усилитель», могущий вы­зывать раздражение кожи. Заместительная гормо­нальная терапия требует ежевечернего наклеивания двух пластырей. Каждые 24 часа эти наклейки нужно обновлять. В 1999 г. на американском рынке появилась еще одна лекарственная форма для накожного применения. Эти пластыри имеют боль­шие размеры и их нужно наклеивать только по одно­му в сутки. Они также называются Тестодерм (хотя и с добавлением ТТС), что может вызвать путаницу. В Европе они продаются под названием Вирормон. Как и мошоночные наклейки, эти системы дают воз­можность поддерживать нормальную концентрацию тестостерона в крови с физиологическими колеба­ниями уровня гормона; содержание ДГТ и эстра­диола также не выходит за пределы нормальных ко­лебаний.

В настоящее время больной может самостоятель­но выбирать наиболее приемлемую для него лекар­ственную форму, так как все они обладают равными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Тестостерон выпускается и в форме гелей, нано­симых на обширные участки тела (чтобы обеспечить всасывание необходимого количества гормона). По­ка эти препараты проходят клинические испытания, черный рынок уже предлагает их потребителям ана­болических стероидов, несмотря на возможность тя­желых побочных эффектов. Описан, например, слу­чай преждевременного полового развития у двухлет­него мальчика (половой член длиной в 8,5 см!), кото­рый долгое время соприкасался с отцом, пользовав­шимся тестостероновым гелем, и с загрязненным этим гелем отцовским тренажером.

Такие случаи иллюстрируют основной побочный эф­фект андрогенсодержащих гелей. Тем не менее в США выпускается препарат под торговой маркой Андрогель, который вполне подходит для лечения ги­погонадизма.

Накожный препарат дигидротестостерона

Во Франции выпускается накожный препарат 5α-дигидротестостерона (Андрактим). Водноспиртовой гель содержит ДГТ в концентрации 2,5%. При его нанесении на достаточно большую поверх­ность тела (грудь или живот) стероид всасывается в кровь. Уровень ДГТ в сыворотке при этом превышает норму. Использование такого препарата, по-види­мому, адекватно компенсирует больных с гипогона­дизмом. Но, как и ме­стеролон, этот препарат лишен прямых эффектов те­стостерона и образующегося из него эстрадиола. Не­достатком является и необходимость нанесения геля на обширные участки кожи; контакт с кожей и ни­жним бельем партнера может привести к вирилиза­ции женщины.

Имплантаты тестостерона

Имплантаты тестостерона принадлежат к наиболее старым тестостероновым препаратам. Они состоят из чистого гормона, спрессованного в форму цилиндра длиной 12 мм и диаметром 4,5 мм. Имплантат содержит 200 мг тестостерона. Его вводят в стерильных условиях с помощью троакара под кожу живота через небольшой разрез (0,5-1 см). Ранку закрывают бандажем или уши­вают. Иногда профилактически вводят антибиотики. При имплантации 3-6 цилиндров содержание тестосте­рона в сыворотке, снижаясь довольно медленно, оста­ется в нормальных пределах в течение 4-6 месяцев. Несмотря на достоинства таких препа­ратов, их выпускают только в Англии, Австралии и Юж­ной Африке. Ограничивает их применение необходи­мость небольшого разреза, возможность отторжения (8,5% из 221 случаев за 13 лет) и кровотечения (2,3%), а также инфекции (0,6%).