Структурные аномалии хромосом и бесплодие у мужчин

Помимо нарушения числа хромосом (например, синдром Клайнфельтера), существуют и структур­ные их аберрации, составляющие отдельную группу патологических кариотипов, с которыми должен быть знаком клиницист-андролог. Структурные аномалии половых хромосом (гоносом) отличаются от аномалий аутосом.

Нужно не только знать, ано­малии каких хромосом определяют патологию, но и различать характер имеющихся аномалий: делеции, транслокации, инверсии и др.

При оценке клиниче­ского значения структурных аберраций хромосом следует учитывать сбалансированность или несба­лансированность кариотипа.

В последнем случае какая-то часть генетического материала клетки отсутствует или присутствует в из­бытке.

Несбалансированный кариотип связан, на­пример, с делециями функциональных сегментов хромосом. Напротив, при реципрокных транслока­циях (взаимном обмене двух хромосом определен­ными участками) генетический баланс сохраняется; кариотип остается сбалансированным.

Нарушения мужской репродуктивной системы могут иметь место при обоих видах структурных аномалий хромосом. Почти все несбалансированные кариотипы ассоциированы с резкими нарушениями здоровья, если вообще совместимы с жизнью. В та­ких случаях, как правило, имеются тяжелые врож­денные пороки физического и психического разви­тия, и поэтому больные попадают в сферу внимания педиатров и клиницистов-генетиков, а не андрологов. Исключение составляют делеции Y-хромосомы. Они могут избирательно сказываться на половых функциях и поэтому особенно важны для репродук­тивной медицины.

Этиотропная терапия хромосомных аномалий не­возможна; соматическая генная терапия, разрабаты­ваемая в настоящее время, в этих случаях не приме­нима. Некоторым больным с хромосомными анома­лиями и бесплодием можно помочь методами искус­ственного оплодотворения, хотя успех такой симптоматической терапии оказывается мень­шим, чем в отношении пар с нормальными кариотипами. Следует помнить, что и сбалансированные хромосомные аномалии у роди­телей могут обусловливать несбалансированный ка­риотип эмбриона. Для опре­деления потенциального риска необходимо прово­дить генетическое консультирование и пренатальную диагностику.

Структурные аномалии половых хромосом у мужчин и бесплодие

Интактность Y-хромосомы — необходимое условие нормального строения и функционирова­ния мужской половой системы. Диффе­ренцировка гонад эмбриона в яички определяется влиянием гена SRY, локализованного на коротком плече Y-хромосомы. Кроме того, Y-хромосома содержит участки, ответственные за правильный сперматогенез. Особенно важное зна­чение для этого имеет ее длинное плечо.

Говоря о делециях Y-хромосомы, необходимо различать делеции ее короткого и длинного плеча. При отсутствии всего короткого плеча или его дистальных участков индивид оказывается лишен­ным гена SRY. Процесс развития эмбриона наруша­ется на стадии дифференцировки гонад.

Форми­рующийся при этом клинический фенотип напоми­нает синдром Тернера с дисгенезией гонад. При делеции длинного плеча фенотип остается муж­ским, а нарушения сперматогенеза зависят от раз­мера утраченного сегмента. Различают прокси­мальный эухроматический и дистальный гетерох­роматический отдел (участок Yq 12).

Последний у разных мужчин разный и не содержит активных ге­нов. Его потеря не приводит к отрицательным по­следствиям, хотя при анализе обнаруживается очень маленькая Y-хромосома. Яркая полоса флуо­ресценции, типичная для длинного плеча Y-хромо­сомы, при этом не проявляется.

Делеция, захваты­вающая эухроматический отдел длинного плеча, где содержатся активные гены (участок Yq11), со­провождается тяжелым нарушением формирова­ния зародышевых клеток с азооспермией или вы­раженной олигоспермией. У некоторых из таких больных имеются низкорослость и недостаточная вирилизация.

Известны не только делеции или микроделеции Y-хромосомы, но и другие ее структурные аномалии. Перицентрическая инверсия остается без последствий. Более сложная аберрация — изодицентрическая Y-хромосома; она почти всег­да встречается в мозаичной форме с наличием 45,Х-линии клеток. Фенотип при этом бывает мужским, женским или неопределенным. Боль­ные с мужским фенотипом обычно бесплодны.

Редко наблюдаются реципрокные транслокации между Y-хромосомой и одной из аутосом. Спер­матогенез при этом чаще всего резко нарушен, однако некоторые мужчины с таким кариотипом сохраняют фертильность. Описано несколько ва­риантов транслокаций между Х- и Y-хромосомами, часто с несбалансированным кариотипом. Корреляции между кариотипом и клиническими проявлениями достаточно сложны.

Фенотип мо­жет быть как мужским, так и женским, фертиль­ность — нормальной или нарушенной. При неко­торых особых вариантах X-Y транслокаций на­блюдаются физические и психические отклоне­ния от нормы.

Х-хромосома содержит множество жизненно важных генов. Любая крупная делеция этой хромо­сомы у мужчин оказывается летальной. Но потеря небольшого сегмента дистальной части короткого плеча (Xp22-pter) совместима с жизнью.

Для Хр22-синдрома «генной последовательности» характер­ны тяжелые нарушения: в разных сочетаниях про­являются врожденный ихтиоз, пятнистая хондродисплазия, низкорослость, умственная отсталость и синдром Калманна. Последний, связанный с по­терей гена Kal-1, встречается почти у половины больных. Транслокации между Х-хромо- сомой и аутосомой обычно сопровождаются азо­оспермией или олигоспермией. Напротив, вставки в Х-хромосоме практически не сказываются на мужской фертильности.

Микроделеции Y-хромосомы

Длинное плечо Y-хромосомы содержит по мень­шей мере три разных участка, интактность которых необходима для нормального сперматогенеза.

Потеря любого из этих локусов, называемых «факторами азооспермии» (AZFa, AZFb и AZFc), обусловленная спонтанными мутация­ми отцовской линии зародышевых клеток, сопро­вождается тяжелыми нарушениями фертильности. Делегированные локусы обычно имеют субмикро­скопическую протяженность и носят название микроделеций Y-хромосомы.

При азооспермии они встречаются с частотой 5-10%, а при выраженной олигоспермии — с частотой 2-5%. Таким образом, эти делеции являются одной из количественно важных причин мужского бес­плодия. Делеции локуса AZFc обнаруживаются зна­чительно чаще делеций AZFa и AZFb.

Пока неясно, отсутствие какого из генов области AZF действи­тельно имеет патологическое значение, поскольку некоторые из них присутствуют во множестве копий, обладающих высокой гомологией. Наиболее важным представляется так называемый DAZ («Deleted in Azoospermia» — делегированный при азооспермии) кластер генов, расположенный в сегменте AZFc.

Клинически у таких больных выявляется резкое нарушение сперматогенеза. Эндокринная функция яичек не страдает. Гистологическая картина яичек варьирует от полного или очагового Сертоли-клеточного синдрома до блокады сперматогенеза или качественно интактного, но количественно резко ослабленного сперматогенеза. Уровень ФСГ при этом нормален или повышен.

Диагностика требует применения специальных молекулярно-генетических методов исследования. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицируют и анализируют определенные мар­керные последовательности ДНК длинного плеча Y-хромосомы. Это исследование необходимо проводить у всех мужчин с резко нару­шенным по неизвестной причине сперматогенезом.

Можно использовать скрининг-методы, не тре­бующие дальнейшего отбора больных. Такие мето­ды все еще находятся в процессе совершенствова­ния и оценки научной обоснованности, в том числе с позиций экономической выгоды. Первым важным шагом в этом направлении явилась разработка ла­бораторного регламента для диагностики микроделеций Y-хромосомы.

Положительный результат анализа позволяет понять причину нарушения сперматогенеза. Кроме того, он имеет и прогностическое значение, так как все сыновья такого больного должны быть носите­лями микроделеции отцовской Y-хромосомы и, по всей вероятности, наследовать нарушение фер­тильности. Для всех носи­телей микроделеций Y-хромосомы показано гене­тическое консультирование.

Структурные аномалии аутосом

Структурные аномалии аутосом (пар хромосом 1-22) у мужчин могут сопровождаться нарушением фертильности. Распространенность таких аномалий среди бесплодных мужчин составляет примерно 1-2%.

По описанным выше причинам интерес для андрологов представляют лишь случаи сбалансиро­ванных кариотипов. Эффекты несбалансированных хромосомных наборов подробно описываются в ру­ководствах по цитогенетике.

Сбалансированные хромосомные аномалии могут препятствовать конъюгации хромосом при мейозе и тем самым неблагоприятно сказываться на сперма­тогенезе. В отличие от ситуации с гоносомными ано­малиями, при этом трудно предвидеть, будет ли (и в какой степени) нарушена фертильность в каждом от­дельном случае.

Одни и те же сбалансированные аутосомные аберрации у одного больного приводят к тяжелым нарушениям сперматогенеза, а у другого — практически не сказываются на фертильности. Спермиограммы могут широко варьировать даже у бра­тьев с одним и тем же патологическим кариотипом.

До сих пор неизвестны какие-либо клинические или лабораторные показатели, которые надежно бы ука­зывали на наличие аутосомных структурных анома­лий. Поэтому в случаях неясной азооспермии или выраженной олигоспермии обычно проводят кариотипирование.

Нередко за признак патологии принимаются часто встречающиеся, но функционально ней­тральные полиморфизмы аутосом.

В цитогенетических публикациях некоторых лабораторий они упоминаются без объяснений. Двумя особенно ча­стыми находками такого рода являются перицентрические вставки в хромосоме 9 и увеличение перицентромерного гетерохроматина этой хромосо­мы (9qh+). Такого рода аномалии не имеют патоло­гического значения, и о них не следует сообщать пациенту.

В отличие от них, реципрокные и робертсоновские транслокации, равно как и пери- и пара­центрические вставки могут играть реальную па­тогенетическую роль. В каждом отдельном случае влияние таких хромосомных аномалий на спермиограмму предсказать невозможно.

Поскольку транслокации и инверсии у бесплодных мужчин обнаруживаются гораздо чаще, чем среди неото­бранных групп новорожденных, связь таких аберраций с нарушениями сперматогенеза не вы­зывает сомнений.

На практике чаще всего прихо­дится решать, являются ли имеющиеся у больно­го транслокации или инверсии действительной причиной его бесплодия.

Положительный ответ на этот вопрос можно дать лишь после исключе­ния всех других возможных причин бесплодия, что, естественно, требует тщательного всесторон­него обследования пациента. В отличие от нару­шений числа хромосом и структурных аномалий гоносом, аутосомные структурные аберрации обычно ассоциируются не с азооспермией, а с олигоспермией.

Транслокации и инверсии встречаются, как правило, в качестве семейных хромосомных абер­раций. Нередко такие аберрации впервые обнару­живаются именно у бесплодного члена данной се­мьи. В этих случаях целесообразно обследовать всех ее членов.

Начать следует с родителей боль­ного и — в зависимости от результата — включить в исследование сибсов, дедушек и бабушек и т.д.

Таким путем часто удается выявить значительное число родственников больного с той же, что у пробанда, хромосомной аберрацией. Важность семей­ных обследований связана с тем, что носительство транслокации или инверсии ассоциируется с высо­кой частотой абортов и — в некоторых случаях — с риском рождения мертвого или тяжело больного ребенка.

Последнее имеет значение и для самого больного, который может стремиться к отцовству с помощью методов ЭКО. В таких случаях необходи­мо заранее оговорить все потенциальные опасно­сти и предпринять соответствующие меры пренатальной диагностики. Метод флуоресцентной ги­бридизации in situ (FISH) позволяет еще до им­плантации оценить несбалансированность хромо­сом в сперматозоидах носителя аутосомных струк­турных аберраций.