Первичный миелофиброз костного мозга — современный взгляд на патогенез, этиологию и лечение

 23
pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

Первичный миелофиброз — редкое клональное миелопролиферативное заболевание, с пролиферацией мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков кроветворения с прогрессивным накоплением в костном мозге фиброзной соединительной ткани и появлением очагов внекостномозгового кроветворения.

Синонимы: идиопатический миелофиброз, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелофиброз с миелоидной метаплазией, primary myelofibrosis, chronic idiopathic myelofibrosis.

Что такое красный костный мозг?

Красный костный мозг — это мягкая ткань, находится внутри длинных (бедренная, плечевая) и плоских (таз, лопатки, грудина) костей. Построен красный костный мозг из сети волокон в которых находятся стволовые клетки (их очень мало) и клетки крови — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты — на различных стадиях созревания.

Только созревшие клетки могут выйти в кровь, где живут от 7-9 дней (тромбоциты) до 3 месяцев (эритроциты), а затем удаляются при фильтрации в селезенке, печени и том же костном мозге. Таким образом, костный мозг поддерживает динамическое равновесие числа клеток крови в кровяном русле, а стволовая клетка постоянно обновляет кровь.   

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

При необходимости (кровопотеря, инфекционное заболевание) стволовая клетка получает сигнал о потребности организма в том или ином виде клеток, и запускает деление в нужном направлении. Например, после потери крови — в сторону эритроцитов, при инфекционных заболеваниях — лейкоцитов.

При идиопатическом миелофиброзе костный мозг вырабатывает в избыточном количестве тромбоциты и лейкоциты. Одновременно разрастаются волокна соединительной ткани, вытесняющие кроветворную ткань.

Этиология первичного миелофиброза

  • точные причины возникновения идиопатического миелофиброза неизвестны
  • у более половины пациентов мутация гена JAK2
  • у 85% JAK2 отрицательных случаев положительный результат на мутацию CALR, которая составляет у 35% от общего числа
  • 5-10% — мутация тромбопоэтинового рецептора MPL
  • точная частота неизвестна, большое число случаев первичного миелофиброза так и остаются вне поля зрения врачей, приблизительно 2-12 случаев на 100 тыс. населения
  • средний возраст постановки диагноза 50-70 лет

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

Патогенез первичного миелофиброза

Первичный миелофиброз сопровождается хронической миелопролиферацией и аномальной клональной пролиферацией мегакариоцитов (т.е. постоянным делением клеток прародительницей которых является одна стволовая клетка) → реактивные изменения стромы костного мозга, активное деление фибробластов (клеток, вырабатывающих соединительно-тканные волокна) → фиброз в результате выделения факторов роста из “патологичных” мегакариоцитов → нарушение кроветворения, снижение числа клеток крови → переход кроветворения в селезенку или печень.

Стадии первичного миелофиброза

  • префибротическая — преобладает рост мегакариоцитов, но нет соединительно-тканных волокон в костном мозге
  • фибротическая стадия — выраженный фиброз и снижение числа клеток в костном мозге, до остеосклероза — полного отсутствия кроветворной ткани, появление новых очагов кроветворения — увеличение селезенки и печени

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

Симптомы первичного миелофиброза

Проявления идиопатического миелофиброза зависят от стадии заболевания.

В начальной стадии изменения в крови и симптомы аналогичны таковым при эссенциальной тромбоцитемии, т.е. или их вообще нет, или же они минимальны.

Проявления первичных стадий миелофиброза

  • повышенная слабость и усталость
  • снижение веса
  • сниженный аппетит
  • периодическое повышение температуры тела до 38°С
  • боль в костях
  • зуд кожи

И на начальном этапе есть риск появления осложнений (читайте ниже).

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

Постепенно развивающийся дефицит всех клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов приводит к новым симптомам:

Проявления поздних стадий идиопатического миелофиброза

  • анемия — одышка и повышенная усталость при обычной физической нагрузке, головные боли,шум в ушах, головокружение, сонливость или бессонница, чувство ползанья мурашек в руках и ногах, учащенное сердцебиение, бледность кожи
  • сниженное число лейкоцитов — частые инфекционные заболевания, особенно органов дыхания, мочеиспускательного канала, кишечника, повышенная температура тела, озноб, ночная потливость, мелкие гнойнички на коже и воспаление слизистой оболочки рта (стоматит)
  • сниженное число тромбоцитов — поверхностные точечные кровоизлияния на кожи и слизистых, кровоподтеки после незначительных ушибов, кровотечения из носа при высмаркивании, из десен при чистке зубов, следы крови в моче (гематурия) или кале, сильные менструальные кровотечения у женщин

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

В результате постепенного прогрессирования идиопатического миелофиброза увеличивается кроветворение в печени и селезенке, что приводит к увеличению этих органов. Кроме увеличенного живота, могут появится также другие желудочно-кишечные расстройства — понос или запор, изжога, чувство тяжести после жирной пищи.

Внекостномозговое кроветворение может появится в следующих органах:

  • печень
  • селезенка
  • лимфатические узлы
  • легкие
  • плевральная полость
  • брюшная полость
  • эпидуральное пространство (между твердой оболочкой спинного мозга и надкостницей позвонков)

Изменения в крови и ее вязкости могут привести и к другим осложнениям — тромбированию больших и малых сосудов.

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

очень часто (↑ 50% случаев)

часто (10-50% случаев) редко (↓10%)

увеличение селезенки

снижение веса отеки ног

увеличение печени

ночная потливость желтушность кожи

усталость

кровотечения

подагра

анемия

боль в левом подреберье

↑ лейкоцитов ↓ лейкоцитов
↑ тромбоцитов ↓ тромбоцитов

Осложнения идиопатического миелофиброза

  • тромбоз — поверхностные тромбофлебиты, тромбоз глубоких вен вен нижних конечностей, тромбоз вен органов брюшной полости (селезенки, печени, кишечника),  синдром Бадда-Киари, легочная эмболия, нарушения мозгового кровообращения от транзиторной ишемической атаки (мини-инсульта) до обширного инсульта, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда
  • кровоизлияние в головной мозг
  • инфекционные заболевания с тяжелым течением
  • кахексия (тяжелое истощение)
  • портальная гипертензия и асцит
  • инфаркт селезенки
  • гемолитическая анемия (в следствии внутрикостномозгового гемолиза и гиперспленизма)
  • недостаточность кроветворения
  • переход в острый миелолейкоз

Диагностика первичного миелофиброза

Общий анализ крови

Изменения в общем анализе крови при первичном миелофиброзе зависят от стадии заболевания и от присоединившихся осложнений.

  • повышенное число тромбоцитов и лейкоцитов на начальных этапах
  • позднее — сниженное количество эритроцитов и гемоглобина (анемия), тромбоцитов и лейкоцитов
  • бласты в периферической крови (в норме бласты есть только в костном мозге), нормобласты, метамиелоциты, миелоциты — в результате вытеснения фиброзной тканью нормального кроветворения
  • эритроциты различного размера и формы (в виде капель или сфер)
  • микромегакариоциты

Исследование красного костного мозга при первичном миелофиброзе

Стернальная пункция или трепанобиопсия — методы получения костного мозга для его лабораторного исследования, обязательны в диагностике всех миелопролиферативных заболеваний крови, в том числе и эссенциальной тромбоцитемии.

Специалист просматривает препарат под микроскопом, оценивает число, форму и размеры клеток, их вид и делает заключение; также проводят гистохимическое, цитогенетическое исследование, иммунофенотипирование и культивирование.

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

В костном мозге — атипичная гиперплазия мегакариоцитов, часто с ретикулиновым или колагеновым фиброзом; если нет фиброза — атипичные мегакариоциты и гиперклеточность костного мозга с миелоидной гиперплазией и эритроидной гипоплазией.

Другие анализы

  • биохимический анализ крови — печеночные пробы (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота)
  • ионограмма — натрий, калий (часто псевдогиперкалиемия), кальций, фосфор, магний, хлор
  • исследование тромбофилий — для коррекции лечения и снижения вероятности тромбоза
  • анализы свертываемости крови — фактор VIII, ↓АЧТВ
  • ЛДГ — лактатдегидрогеназа ↑
  • железо сыворотки крови, ферритин
  • С-реактивный белок
  • анализ кала на скрытую кровь
  • ПЦР-анализ на мутацию BCR-ABL
  • исследование транслокации BCR-ABL
  • анализ на мутацию JAK2, CALR мутацию, при отрицательном результате — исследование мутации MPL

Диагностические критерии первичного миелофиброза (Всемирная организация здравоохранения, 2008)

— основные

  • изменения в красном костном мозге (читайте выше)
  • исключение диагнозов: истинная полицитемия, хронический миелолейкоз, миелодисплазия и других миелопролиферативных заболеваний
  • JAK2 V617F  или другой клональный маркер; при отрицательном результате — исключить вероятность вторичного фиброза при воспалительных и опухолевых заболеваниях

дополнительные

  • лейкоэритробластоз
  • ЛДГ — лактатдегидрогеназа ↑
  • анемия
  • пальпация увеличенной селезенки

Для подтверждения диагноза идиопатического миелофиброза необходимы три основные и два дополнительные критерия.

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

Лечение идиопатического миелофиброза костного мозга

Полное излечение от идиопатического миелофиброза возможно только после пересадки красного костного мозга. Но, поскольку большинство больных старшего возраста, имеют другие заболевания, а процедура трансплантации имеет высокий риск осложнений и летального исхода, то ее проводят редко.

Лечение нацелено на:

— предупреждение осложнений

  • снижение риска тромбоза — алгоритм лечения такой же как и при эссенциальной тромбоцитемии
  • снижение риска кровотечения

— при анемии

  • переливание крови
  • эритропоэтин при низком уровне эндогенного эритропоэтина
  • витамины группы В, фолиевая кислота
  • андогены — даназол, при увеличенной селезенке — мегестрола ацетат
  • преднизон
  • талидомид (50 мг) или леналидомид + преднизон (0,5 мг/кг с постепенным снижением)
  • при риске перегрузки организма железом — хелатирующее лечение

— при увеличенной селезенке

  • гидроксимочевина — начальная доза 500-1000 мг/сутки, коррекция дозы по результатам общего анализа крови, лучший лечебный ответ у пациентов с JAK2 (+)
  • трансюгулярный портосистемный шунт
  • удаление селезенки
  • показания: портальная гипертензия (асцит, расширение вен пищевода), боль в левом подреберье, общее истощение, необходимость частого переливания крови
  • риск летального исхода при операции 5-10%
  • осложнения после спленэктомии частые, с прогрессией увеличения печени
  • лучевая терапия очагов внекостномозгового кроветворения

pervichnyj-mielofibroz-kostnogo-mozga-sovremennyj-vzglyad-na-patogenez-etiologiyu-i-lechenie

— ингибиторы JAK2-киназы

  • руксолитиниб (Джакави) — избирательно угнетает JAK1 и JAK 2 киназы, действует и на немутированные (wild-type) киназы
  • показания — число тромбоцитов ↑50*109/л, увеличенная селезенка, общие симптомы, в подготовке к пересадке костного мозга
  • при резком прекращении приема препарата повышен риск тяжелого системного воспалительного синдрома и возвращения симптомов
  • пакритиниб — на стадии клинических исследований

Неблагоприятные прогностические факторы при идиопатическом миелофиброзе

  • возраст старше 65 лет
  • анемия — гемоглобин ↓ 100 г/л
  • лейкоциты ↑25*109
  • бласты в периферической крови
  • общие симптомы — слабость, потливость, повышенная температура тела, усталость, снижение веса
Комментарии (0)

Комментариев нет, будьте первым!

Написать комментарий