Патология органов-мишеней андрогенов

 1089
patologiya-organov-mishenej-androgenov

В этой статье заболевания классифицируются в соответствии с тем, где — в ка­ком органе или физиологической системе — они возникают. Все рассматриваемые патологические состояния обусловлены теми или иными нарушениями действия андрогенов на их органы-мишени. Исключением является гинекома­стия, которая обсуждается скорее из практи­ческих соображений, чем из-за ее соответствия строгим нозологическим критериям.

Некоторые из описанных ниже состояний рань­ше классифицировали как «интерсексуальность«, однако из-за неопределенности и обидного оттенка этого термина предпочтительно им не пользовать­ся.

Резистентность к андрогенам

Термин «резистентность к андрогенам» отно­сится к группе заболеваний, причиной которых является нарушение действия андрогенов на органы-мишени. Эти состояния перечислены в следующей таблице.

Состояния, характеризующиеся той или иной степенью резистентности к андрогенам

ВП — вольфовы протоки,

Т — тестостерон,

Е2эстрадиол,

Патологические состояния Наружные гениталии и молочные железы Внутренние гениталии и гонады Гормоныа Фертильность Психосексуальная самоидентификация
Тестикулярная фемини­зация, полная форма Женские гениталии; молочные железы развиты полностью Производные вольфовых протоков отсутствуют; яички в брюшной полости, паховых каналах или половых губах; сперматогенез отсутствует Т — норма или ↑Е2 — ↑

ЛГ —↑

ФСГ — норма или

(↑)

Бесплодие Женская
Тестикулярная феминизация, неполная форма Женские гениталии с гипертрофией клитора и частичным сращением половых губ; молочные железы развиты полностью Производные вольфовых протоков рудиментарны; яички в брюшной полости, паховых каналах или половых губах; сперматогенез отсутствует Т — норма или ↑Е2 — ↑

ЛГ — ↑

ФСГ — норма

или (↑)

Бесплодие Женская
Синдром Рейфенштейна Гениталии промежу­точного типа; гинекомастия Развитие производных вольфовых протоков варьирует; яички чаще всего в паховых каналах; сперматогенез отсутствует ЛГ — ↑Т, Е2, ФСГ — норма или (↑) Бесплодие Обычно мужская, иногда женская
Шалевидная мошонка с гипоспадиями Мужские гениталии; раздвоение мошонки над половым членом; гипоспадии Нарушенный сперматогенез ЛГ и Т — нормаили (↑);

ФСГ — (↑)

Бесплодие или сниженная фертильность Мужская

Уровень гормонов указан по сравнению с его колебаниями у здоровых мужчин.

Целесообразно придерживаться общепринятой си­стемы классификации, разграничивающей полную и неполную тестикулярную феминизацию и син­дром Рейфенштейна. На практике фенотипы этих состояний могут различаться не столь четко. От­дельных больных подчас трудно причислить к той или иной строго определенной группе. Более со­временные системы классификации учитывают клиническую гетерогенность резистентности к ан­дрогенам. По классификации, предложенной Qui­gley и др. (1995), различают семь степеней тяже­сти этой патологии, a Sinnecker и др. (1997) делят ее на пять основных групп и десять подгрупп. По­скольку ни одна из этих классификаций не полу­чила всеобщего признания, рекомендуется ори­ентироваться на вышеупомянутую классическую систему.

Резистентность к андрогенам можно рассматривать как состояние, при котором андрогены, даже если они присутствуют в достаточных количествах, не вызывают ожидаемых физиологических эффектов в своих тканях-мишенях.

Если не считать действия экзогенных факторов (например, некоторых лекарственных средств с антиандрогенными свойствами), резистентность к андрогенам — всегда результат дисфункции андрогенных рецепторов (АР), являющихся важнейшим связующим звеном между стероидным гормоном и клеточной реакцией. Все дефекты этих рецепторов имеют генетическую природу и в конечном счете определяются аномалиями гена андрогенных рецеп­торов. Исследования многих сотен больных обнару­живают разнообразные мутации этого гена. Описаны деле­ции всего гена, потери нескольких экзонов, делеции или вставки отдельных пар оснований, мутации сай­тов сплайсинга, а также различные точечные нон­сенс- и миссенс-мутации.

Несмотря на то, что мутации, лежащие в основе резистентности к андрогенам, удается обнаружить не у каждого больного, анализ ДНК занял прочное место в качестве рутинной процедуры клиниче­ской диагностики таких состояний. Практическое значение соответствующих исследований умаляется и тем, что одинаковые изменения гена АР могут проявляться различными фенотипами. Тем не менее ограниченные корреляции между характером мутаций и клиническими про­явлениями патологии все же существуют: полная или частичные делеции гена АР, нонсенс-мутации и мутации сайтов сплайсинга обычно обусловлива­ют тяжелые формы резистентности к андрогенам. Точечные миссенс-мутации, приводящие к замене отдельных аминокислот в рецепторном белке, мо­гут проявляться как полной, так и частичной рези­стентностью к андрогенам.

Современные молекулярно-генетические мето­дики вытеснили из спектра диагностических прие­мов тесты со связыванием андрогенов, которые ра­ньше были необходимым элементом диагностики. Эти тесты основывались на регистрации связыва­ния андрогенов с рецепторами фибробластов, по­лучаемых из биоптатов половой кожи. Патологиче­ские результаты делились на три группы:

1) полное отсутствие рецепторного связывания андрогенов («рецептор-негативная резистентность к андроге­нам«);

2) количественно нарушенное, но каче­ственно нормальное связывание;

3) качественно нарушенное связывание андрогенов, например, снижение их связывающего сродства или повыше­ние термолабильности.

У некоторых больных с клинически явной резистентностью к андрогенам анализ связывания андрогенов совершенно не проясняет ситуацию («рецептор-позитивная ре­зистентность к андрогенам«). У «рецептор-нега­тивных» больных имеется клиническая картина те­стикулярной феминизации. За этим исключением, надежная корреляция между показателями связы­вания андрогенов и клиническим фенотипом от­сутствует.

При нормальной функции андрогенных рецеп­торов прием стероида станозолола снижает содер­жание ГСПГ в сыворотке крови. При дефектах андрогенных рецепторов данная реакция наруша­ется, причем тем резче, чем выше степень рези­стентности к андрогенам. Этот феномен использу­ется в так называемом ГСПГ-тесте. В течение трех дней ежедневно (по вечерам) вводят станозолол в дозе 0,2 мг/кг массы тела. До, после начала теста и на 5, 6, 7 и 8 день определяют уровень ГСПГ. Если наименьший показатель оказывается ниже 63% ис­ходного уровня, нарушение андрогенных рецепто­ров не вызывает сомнений.

Тестикулярная феминизация

Тестикулярная феминизация — наиболее тяже­лая форма резистентности к андрогенам. Различают полную и неполную формы этой патологии. Первая встречается среди новорожденных генетических мальчиков с частотой примерно 1 : 50 000; послед­няя — гораздо реже. Кариотип больных с тестику­лярной феминизацией — 46 XY, т.е. генетически они действительно принадлежат к мужскому полу. В от­личие от менее тяжелых форм резистентности к ан­дрогенам, которые обсуждаются ниже, такие больные по внешнему виду типичные женщины. Поэтому их целесообразно называть «женщинами» с тестикулярной феминиза­цией. Последнее соответствует и их психосексуаль­ной ориентации, которая несомненно является жен­ской. Нередко эти больные раньше всего обращают­ся к гинекологу, если диагноз до этого не установлен педиатром.

Полная форма тестикулярной феминизации

При полной форме тестикулярной феминизации отсутствуют все проявления действия андрогенов. Наружные гениталии имеют нормальный женский вид. Влагалище заканчивается слепо и иногда уко­рочено. Поскольку продукция и эффекты антимюл­лерова гормона (АМГ) нормальны, мюллеровы протоки у таких больных регрессируют. Это объясняет отсутствие у них матки и маточных труб. Гонады могут располагаться в брюшной полости, па­ховых каналах или реже — в половых губах.

Тестикулярная феминизация часто обнаружива­ется почти случайно, при производимой в детстве операции по поводу паховой грыжи. На самом деле у девочек с двусторонней паховой грыжей тестику­лярная феминизация — один из тех диагнозов, кото­рые нужно предполагать в первую очередь. Гонады имеют гистологические признаки яичек, но сперма­тогенез в них отсутствует. Чем старше пациент, тем чаще в гонадах обнаруживаются аденоматозные из­менения. Являются ли они гиперплазией или истин­ными аденомами — неясно. Узелковые структуры, которые могут достигать значительных размеров и которые можно спутать со злокачественными опухо­лями яичников, состоят из зародышевых и интерстициальных клеток яичка. В большинстве случаев пре­обладают клетки Сертоли.

Так как содержание эстрогенов в крови доста­точно, распределение жировой ткани, мышечная масса и развитие молочных желез типичны для здоровых женщин. Если яички все еще находятся in situ, источником эстрогенов служит непосред­ственная секреция гонад плюс периферическое образование из андрогенов. Гонадэктомированные больные нуждаются в заместительной тера­пии экзогенными эстрогенами. У больных обычно более высокий рост и более крупные зубы, чем у средней здоровой женщины, что относят на счет действия генов Y хромосомы. У лиц обоего пола половое оволосение определяется эффектом ан­дрогенов, поэтому больных с тестикулярной феми­низацией отличает очень скудный рост лобковых и подмышечных волос или полное их отсутствие. Этот бросающийся в глаза клинический признак имеет наибольшее диагностическое значение .

Тестикулярная феминизация характеризуется первичной аменореей и неизлечимым бесплоди­ем. Нередко больные впервые обращаются к вра­чу именно по поводу аменореи, что позволяет в конце концов установить правильный диагноз. У пациентов постпубертатного возраста уровень ЛГ в сыворотке значительно повышен, тогда как содер­жание ФСГ возрастает лишь умеренно или остается нормальным. Концентрация тестостерона — в пре­делах мужской нормы или даже превышает ее, а уровень эстрадиола выше, чем у здоровых муж­чин. В препубертатном периоде содержание ЛГ и тестостерона в сыворотке обычно нормально.

Диагностика тестикулярной феминизации — процесс многоступенчатый. Первое подозрение обычно возникает при клиническом обследовании по поводу необъяснимой аменореи или при обна­ружении тестикулярной ткани в паховой грыже. Несовпадение генетического и фенотипического пола, выявляемое с помощью кариотипировании, в существенной степени определяет характер даль­нейшего диагностического поиска. Помимо широ­кого эндокринологического исследования (включающего пробу с ХГЧ у детей препубертатного воз­раста), современный диагностический стандарт требует проведения анализа ДНК. Существенную информацию может дать и ГСПГ-тест. Исследовать связывание андрогенов больше не обязательно. У некоторых больных с тестикулярной феминизаци­ей снижена активность фермента 5α-редуктазы. Физиологическая основа этого феномена неясна, но его следует учи­тывать, чтобы отличить тестикулярную феминиза­цию от первичной недостаточности 5α-редуктазы 2 при так называемых промежностно-мошоночных гипоспадиях с псевдовлагалищем.

Тестикулярная феминизация наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный приз­нак. Поражаются только лица генетически муж­ского пола; женщины могут быть только бессимп­томными носителями дефектного гена. В семей­ном анамнезе положительные указания встреча­ются в 2/3 случаев. Больных родственников сле­дует искать исключительно по материнской линии.

Тщательное изучение семейного анамнеза важ­но не только с диагностической точки зрения. Ро­дителей больного ребенка необходимо предупре­дить, что риск рождения второго больного ребен­ка составляет 25%. Нередко риск рождения ре­бенка с этой патологией существует и у других членов данной семьи. Поэтому любой семье при первом же случае появления в ней ребенка с те­стикулярной феминизацией рекомендуется пройти генетическое консультирование.

Следует ли сообщать больному с тестикулярной феминизацией его диагноз — вопрос сложный.

Расшифровка диагноза, включая данные о присутствии в гонадах тестикулярных клеток и о мужском кариотипе, может иметь трагические последствия для больных, воспринимающих себя как женщин.

Поэтому многие врачи до не­давнего времени не считали нужным полностью раскрывать диагноз пациенту. Но теперь специалисты склоня­ются к более индивидуальному подходу, учитываю­щему возраст больной, ее психические особенности и степень, в которой она уже осведомлена о своем состоянии. При определенных обстоятельствах полное раскрытие диагноза может быть оправданным. В таких случаях важно дать больной понять, что ее мужские половые гормоны не оказывают биологиче­ского действия, и поэтому половая дифференцировка на основном этапе пошла в сторону формирова­ния не мужского, а женского фенотипа.

Лечение. При тестикулярной феминизации су­ществует высокий риск злокачественного перерож­дения гонад. По данным Scully (1981), суммарная ча­стота злокачественных опухолей гонад у больных до 50-летнего возраста превышает 30%. Поэтому пока­зания к хирургическому удалению тестикулярной ткани являются абсолютными.

Мнения относительно оптимального для гонадэктомии возраста различны. Считается, что опериро­вать больных в возможно более раннем возрасте лучше, чем в возрасте 16-20 лет. Риск злокачествен­ного перерождения до 12 лет, по-видимому, невелик, хотя его никогда нельзя исключить с полной уверен­ностью. Кроме того, в детстве операция меньше травмирует психику, чем в подростковом возрасте. Даже при неполном раскрытии диагноза девочки по­следней возрастной группы гораздо более созна­тельно переживают потерю своих «яичников» и спо­собности иметь детей. Сторонники удаления гонад в более позднем возрасте подчеркивают то обстоя­тельство, что под влиянием эстрогенов, прямо секретируемых половыми железами и образующихся из андрогенов в ходе их периферической конверсии, половое созревание у девочек может протекать спонтанно. Это, конечно, имеет значение, но тем не менее в этом случае усматривается в ранней гонадэктомии боль­ше преимуществ, чем в поздней.

По достижении возраста ожидаемого пубертата (а также в случаях более позднего удаления гонад) следует начинать заместительную эстрогенную тера­пию. Ее методика не отличается от таковой при за­местительной эстрогенной терапии, проводимой по другим показаниям. Никакого другого лечения обычно не требуется. Женщины с тестикулярной фе­минизацией полностью адаптированы к своей жен­ской роли и могут жить нормальной половой жизнью. Пациентам, переживающим по поводу свое­го диагноза, или тем, кто не смирился с неизлечимым бесплодием, может понадобиться психотерапевти­ческая помощь.

Неполная форма тестикулярной феминизации

В спектре состояний, характеризующихся рези­стентностью к андрогенам, неполная форма тести­кулярной феминизации занимает промежуточное место между полной формой этой патологии с од­ной стороны и синдромом Рейфенштейна — с дру­гой. Фенотип больных преимущественно женский, но уже при рождении имеются некоторые призна­ки легкой вирилизации, которые ко времени поло­вого созревания могут становиться более выра­женными.

Осмотр гениталий у больных детей обнаружи­вает легкую степень гипертрофии клитора и ча­стично сросшиеся половые губы. В период полово­го созревания степень маскулинизации наружных гениталий иногда увеличивается. При неполной форме тестикулярной феминизации — в отличие от полной — половое оволосение развивается нормально. Другое важное отличие заключается в сохранности производных вольфовых протоков. Придатки яичка, семявыносящие протоки и семен­ные пузырьки, хотя и гипопластичные, постоянно обнаруживаются в процессе операции. Вопреки прежним представлениям, между полной и непол­ной формами тестикулярной феминизации нет ка­ких-либо других резких отличий в клинических проявлениях, эндокринных сдвигах или молеку­лярной генетике. Заместительная эндокринная те­рапия проводится точно так же, как при полной форме этой патологии. В пользу ранней гонадэктомии говорит возможность усиления вирилизации ко времени полового созревания.

Синдром Рейфенштейна

Больные с синдромом Рейфенштейна вирилизированы в большей степени, чем пациенты с тестику­лярной феминизаций, но в меньшей, чем мужчины с нормально функционирующими андрогенными ре­цепторами. Какого-либо одного патогномоничного для данного синдрома клиниче­ского или лабораторного признака не существует. Диагноз синдрома Рейфенштейна основывается скорее на общем впечатлении о несколько недоста­точной вирилизации.

В анатомии наружных гениталий могут преобла­дать либо мужские, либо женские признаки, но всегда наблюдается некоторая их двойственность.

Наиболее характерным признаком являются промежностно-мошоночные гипоспадии, хотя даже ме­нее тяжелая гипоспадия в сочетании с раздвоенной мошонкой не исключает диагноза синдрома Рей­фенштейна. Половой член маленький, а гипопла­стичные яички обычно расположены в паховых ка­налах, реже — в мошонке или брюшной полости. Хотя лобковое и подмышечное оволосение развито нормально, на других частях тела зависимый от ан­дрогенов рост волос выражен слабо. Весьма типич­ным признаком является развитие в пубертатном возрасте гинекомастии .

Анализ семени при синдроме Рейфенштейна об­наруживает азооспермию при проведении  спермограммы, и эффективных спосо­бов лечения бесплодия у больных этой группы не существует. Для данного синдрома характерно от­сутствие мюллеровых структур (матки, маточных труб), но придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки могут быть больше или мень­ше развиты.

Эндокринные показатели сходны с таковыми при тестикулярной феминизации: уровни тестосте­рона и ФСГ в сыворотке нормальны или слегка по­вышены, а содержание ЛГ явно превышает границу нормальных колебаний. Обычно обнаруживаются количественные нарушения связывания андроге­нов. В некоторых случаях связывание может полно­стью отсутствовать, в других — остается нормаль­ным.

В связи с высокой вариабельностью клиниче­ских проявлений синдрома Рейфенштейна его ле­чение необходимо подбирать для каждого больного строго индивидуально. Психосексуальная ориента­ция больных обычно мужская, и цель лечения за­ключается в усилении мужских фенотипических признаков. Гипоспадии, крипторхизм, гинекомастия и другие анатомические аномалии подлежат хирур­гической коррекции. Достаточно надежные данные о риске злокачественного перерождения гонад при этом синдроме отсутствуют. При крипторхизме яич­ки следует либо низводить в мошонку, либо, если орхидопексия невозможна, полностью удалять. Для максимально раннего обнаружения злокачествен­ных изменений в находящихся в мошонке яичках, их необходимо регулярно проверять пальпаторно или с помощью УЗИ. Больных следует обучать мето­дам самоконтроля. Врач должен проверять состоя­ние гонад не реже 1 раза в год, а лучше каждые 6 месяцев.

Если гонады не удалены, больные с синдромом Рейфенштейна не испытывают дефицита андроге­нов и поэтому неясно, нужно ли им дополнительно назначать экзогенные гормоны. Безоговорочные доказательства положительного эффекта андро­генной терапии пока не получены. Если сам боль­ной просит назначить ему гормоны, это можно сде­лать, но такая терапия должна проводиться под строгим контролем специалиста. Возможность не­которой дополнительной вирилизации в этих слу­чаях не исключается. Если же орхидэктомии избежать нельзя, дополнительное введение экзогенных андрогенов становится обя­зательным.

Шалевидная мошонка с гипоспадией

При этом варианте резистентности к андрогенам раздвоенная мошонка прикрывает половой член спереди и, кроме того, имеет место тяжелая гипоспадия . Иногда наблюдается и крипторхизм. Сперматогенез резко нарушен. Телосложение не от­личается какими-либо особенностями, но может от­мечаться меньшее половое оволосение, отсутствие изменений голоса и импотенция. Гинекомастия от­сутствует. При обследовании трех больных членов одной семьи (братьев) было обнаружено явное сни­жение связывающей способности андрогенных ре­цепторов. Дополнительное введение тестостерона не ослабляло признаков недостаточной вирилиза­ции и резистентности к андрогенам.

Сцепленная с Х-хромосомой спинальная и бульбарная атрофия мышц (болезнь Кеннеди)

Сцепленная с Х-хромосомой спинальная и буль­барная мышечная атрофия (СБМА) — еще одно пато­логическое состояние, в основе которого лежит дис­функция андрогенных рецепторов. СБМА наследует­ся как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. Следовательно, симптомы могут проявлять­ся только у мужчин; женщины остаются бессимптом­ными носителями дефектного гена. Как и при тести­кулярной феминизации и синдроме Рейфенштейна, первичная причина заболевания — мутация гена ан­дрогенных рецепторов. Однако характер мутации специфичен для СБМА и при вышеописанных состояниях не наблюдается. Этот особый тип мутации называ­ют экспансией триплетного повтора.

Первый экзон гена андрогенных рецепторов со­держит повторяющиеся тандемно расположенные триплеты CAG. Число этих триплетов — полиморф­ный молекулярный признак, т.е. у разных людей оно различно. У здоровых лиц это число колеблется от 9 до 36, а у больных СБМА — от 38 до 62. Поскольку эти два ряда величин не перекрываются, определе­ние длины повторов CAG является высокоспецифич­ным диагностическим тестом.

Повтор CAG транслируется в аминокислотную по­следовательность рецепторного белка, где каждый триплет кодирует остаток глутамина. Полиглутаминовая последовательность локализована на N-концевом участке рецепторного белка, который функци­онирует как активатор контролируемых андрогенами генов. Аномально длинная последовательность полиглутаминов качественно и количественно наруша­ет эту активирующую функцию рецептора. Рецепторные белки с удлиненными полиглутаминовыми последовательностями так или иначе влияют на спинальные и бульбарные мотонейроны. Это объясняет, почему такие нейроны при СБМА медленно дегенерируют, приводя к клиниче­ски явному неврологическому дефициту.

Заболевание обычно проявляется между 20 и 40 годами жизни, но может возникать и позднее, вплоть до 60-летнего возраста. При первом обращении к врачу больные обычно жа­луются на медленно прогрессирующие неврологиче­ские симптомы. Для СБМА типичны болезненные спазмы мышц при физической нагрузке и непроиз­вольные мышечные судороги, которые могут быть начальными признаками заболевания. Затем возни­кает слабость проксимальных мышечных групп, осо­бенно нижних конечностей. Позднее мышечная сла­бость и атрофия распространяются на плечи, лицо и более дистальные отделы конечностей. Заболевание обычно прогрессирует медленно и тянется в течение нескольких десятилетий. На поздних стадиях СБМА могут развиться тяжелые бульбарные симптомы, та­кие, как дизартрия и дисфагия.

Эндокринные сдвиги, как правило, возникают позже неврологических симптомов. Более чем у по­ловины больных с СБМА развивается гинекомастия. Яички атрофируются, вследствие чего нарушается выработка сперматозоидов, приводящая к вторично­му бесплодию. К моменту клинического проявления дисфункции яичек более 70% больных уже имеют детей. Уровни ЛГ и ФСГ часто повышены, но это не обязательный признак. Концентрация тестостерона в сыворотке несколько снижена лишь у 1/3 больных. Нередко имеется и сахарный диабет или субклиническое на­рушение толерантности к глюкозе.

Наиболее яркими неврологическими симптома­ми являются слабость или отсутствие сухожильных рефлексов, а также атрофия, слабость и непроиз­вольные подергивания мышц. Электромиография и гистологические исследования указывают на невро­логическую причину мышечной атрофии. Скорость проведения возбуждения по двигательным нервам нормальна или лишь слегка снижена. Скорость про­ведения по чувствительным нервам несколько ниже нормальной, но клинически это не проявляется. Уро­вень мышечного фермента креатинкиназы в сыво­ротке обычно не более чем в 5 раз превышает нор­мальные колебания этого показателя. СБМА не всег­да легко отличить от других медленно прогресси­рующих нейро- и миопатий. Иногда полезные указа­ния можно извлечь из семейного анамнеза. В любом случае диагноз должен быть подтвержден наличием типичной мутации гена андрогенных рецепторов.

Способов этиотропной терапии этого заболева­ния не существует. Любые лечебные мероприятия остаются симптоматическими и должны учитывать специфические жалобы конкретного больного. Специалисты также не убеждены в том, что мужчинам с СБМА показано лечение экзогенными андрогенами. За исключением нескольких случаев неблагоприятного клинического течения болезни, ожидаемая продолжительность жизни при СБМА остается нормальной или лишь слегка ниже нормы.

Минимальные формы резистентности к андрогенам

В 80-х гг. XX в. на основании исследований по связыванию андрогенов было постулировано суще­ствование и широкое распространение минималь­ных форм резистентности к этим гормонам. В литературе такие формы именовались «синдромом мужского бесплодия» (СМБ) и «синдромом недостаточной ви­рилизации фертильного мужчины» (СНВФМ). Счита­лось, что эти названия отражают очень легкие степе­ни резистентности к андрогенам, приводящие либо только к олиго- или азооспермии (СМБ), либо к неко­торому женоподобию облика при сохранении нор­мальной фертильности (СНВФМ). Полученный опыт говорит о том, что СМБ и СНВФМ никогда не имели четких клинических критериев. Высокоэффективные мето­ды ДНК-диагностики также не обнаруживают прео­бладания каких-либо мутаций гена андрогенных ре­цепторов у больных, отличающихся только патологи­ческой сперматограммой.

Таким образом, принято считать излишним включать СМБ и СНВФМ в нозологические формы резистентности к андрогенам и не рекомендуется пользоваться этими терминами в дальнейшем.

В первом экзоне гена АР здоровых мужчин присутствует от 9 до 36 повторов последовательности CAG. По дан­ным ряда авторов, у мужчин с нарушенной фер­тильностью среднее число триплетов CAG на этом участке гена несколько больше, чем у фертильных мужчин контрольной группы, но это подтверждается не всеми. Учитывая существующие разно­гласия, а также тот факт, что число триплетов CAG в гене страдающих бесплодием мужчин ни в одном случае не превышало нормального (от 9 до 36), к патофизиологическому и клиническому значению постулированной экспансии таких повторов следу­ет относиться скептически. Современные данные не дают оснований для включения анализов CAG- последовательности гена АР в рутинную практику обследования мужчин с необъяснимыми наруше­ниями сперматогенеза.

Промежностно-мошоночные гипоспадии с псевдовлагалищем

Промежностно-мошоночные гипоспадии с псев­довлагалищем (ПМГП) — еще одна патология, в ос­нове которой лежит нарушение физиологического действия андрогенов. Главный дефект при этом ло­кализован в сфере метаболизма андрогенов, а не их взаимодействия с рецепторами. Следует на­помнить, что основные биологические эффекты те­стостерона вызываются его метаболитом дигидротестостероном (ДГТ). Все клинические проявления ПМГП обусловлены дефицитом ДГТ на уровне его клеток-мишеней в половом тракте. Главный биохи­мический дефект локализован на этапе превраще­ния тестостерона в ДГТ; этот этап катализируется ферментом (стероидной) 5α-редуктазой 2 типа. Поэтому ПМГП называют еще недостаточностью 5α-редуктазы 2 типа.

Возможность данной патологии надо учитывать при дифференциальной диагностике каждого слу­чая обнаружения гениталий промежуточного типа у новорожденных с мужским кариотипом. Наруж­ные гениталии у младенцев с ПМГП обычно имеют женское строение с гипертрофией клитора. В не­которых случаях вирилизация более выражена, и поэтому дети могут быть отнесены к мужскому по­лу. Однако и при этом обязательно имеются мошо­ночные или промежностные гипоспадии. В отличие от больных с тестикулярной феминизацией, при ПМНП гонады всегда расположены вне брюшной полости — либо в паховой области, либо в поло­вых губах или мошонке соответственно. ПМГП от­личается от тестикулярной феминизации еще и присутствием производных вольфовых протоков (придатков яичка, семявыносящих каналов и се­менных пузырьков). Сохранение и развитие этих структур в пренатальном периоде зависит от тесто­стерона, а не от ДГТ. Анатомия производных струк­тур урогенитального синуса у эмбриона варьирует­ся. Может сохраняться урогенитальный синус как таковой или наблюдаться отдельное влагалищное отверстие. Такое псевдовлагалище заканчивается слепо, поскольку производные мюллеровых прото­ков (верхняя треть влагалища, шейка и тело матки, маточные трубы) не формируются. Развитие пред­стательной железы зависит в основном от ДГТ. По­этому при ПМГП позади уретры можно обнаружить лишь рудимент этого органа. Производные вольфовых протоков заканчиваются в псевдовлагали­ще или урогенитальном синусе.

Больных с ПМГП чаще всего воспитывают как девочек, но генетически они являются мальчика­ми (кариотип 46,XY). Во время ожидаемого поло­вого созревания менархе и телархе отсутствуют и появляются отчетливые признаки вирилизации. Нередко больные спонтанно переходят к муж­ской половой роли. Случаи отцовства у них до сих пор в литературе не описаны. Во всех изучен­ных случаях находили тяжелые нарушения спер­матогенеза.

Недавние наблюдения показывают, что клини­ческие проявления не всегда соответствуют опи­санному выше классическому фенотипу. Недоста­точность 5α-редуктазы 2 типа иногда проявляется только гипоспадиями или гипоплазией полового члена.

Диагностике может помочь семейный анамнез. Поскольку ПМГП наследуется как аутосомно-рецессивный признак, это состояние с большой ве­роятностью будет иметь место и у сибсов пробанда. ПМГП чаще обнаруживается у потомства лиц, состоящих в близкородственном браке, при том что родители-гетерозиготы клинически здоровы. Интересно, что симптомы отсутствуют и у гомози­готных по ферментативному дефекту лиц генети­чески женского пола (например, сестер пробанда). По-видимому, недостаточность 5α-редуктазы 2 типа не сказывается на женской половой дифференцировке.

Для установления диагноза крайне важно определять эндокринные параметры. У детей уровни гормонов в базальных условиях мало о чем говорят. В этой воз­растной группе для выявления эндокринных сдви­гов (которые в пубертатном и постпубертатном возрасте наблюдаются уже в базальных условиях) необходимо проводить стимуляционный тест с ХГЧ. Наиболее чувствительным показателем недо­статочности 5α-редуктазы 2 является чрезм

Комментарии (0)

Комментариев нет, будьте первым!

Написать комментарий