Острый промиелоцитарный лейкоз — причины и механизмы появления, симптомы, диагностика и лечение

 21
ostryj-promielocitarnyj-lejkoz-prichiny-i-mexanizmy-poyavleniya-simptomy-diagnostika-i-lechenie

Острый промиелоцитарный лейкоз — подтип острого миелолейкоза — опухолевого заболевания крови, характеризуется аномальным увеличением числа промиелоцитов, среди которых 98% имеют трансклокацию t(15;17) и фузионный ген PML/RARα.

Острый промиелолейкоз — неотложное состояние, его диагностика и лечение должны быть проведены немедленно.

Распространенность

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается как у детей, так и у взрослых, составляя 3-9% и 10-15% от общего числа острого миелолейкоза. Возрастной максимум 35-50 лет. Жители и выходцы из Испании и некоторых провинций Китая болеют чаще.

Причины острого промиелоцитарного лейкоза

Точная причина появления злокачественного клона промиелоцитов не известна. Не выявлена связь с влиянием внешней среды. Не развивается на фоне других заболеваний костного мозга (миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания).

Частота острого промиелоцитарного лейкоза после химио- и/или радиотерапии (например, после рака груди или лимфомы) — 1,7-5,8%.

ostryj-promielocitarnyj-lejkoz-prichiny-i-mexanizmy-poyavleniya-simptomy-diagnostika-i-lechenie

Патофизиология острого промиелоцитарного лейкоза

Перенос гена рецептора ретиноевой кислоты типа α (RARα) с 17-й на 15-ю  хромосому и объединение его с геном PML — геном промиелоцитарного лейкоза, приводят к нарушению созревания клеток крови и активному их делению.

Ретиноевая кислота — это одна из форм витамина А в теле.

Ген RARα (retinoic acid receptor alfa) регулирует считывание участков ДНК, ответственных за дифференциацию клеток крови. RARα заблокирован молекулами SMRT и N-coR, образует комплекс с mSin3-гистондеацеталазой (HDАC). В нормальных условиях минимальные дозы ретиноевой кислоты разъединяют блокирующий комплекс, что ведет к считыванию информации с ДНК, и нормальному созреванию клеток крови.

PML ген ответственен за удлинение времени жизни промиелоцитов и их деление.

Объединенный (фузионный) ген PML-RARα уже не реагирует на ретиноевую кислоту, дифференцировка клеток останавливается на уровне промиелоцита и запускается деление тех же промиелоцитов.

Другие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе:

  • NUMA1/RARα
  • PLZF/RARα
  • STAT5B/RARα
  • NPM1/RARα
  • PRKAR1A/RARα
  • FIP1L1/RARα
  • NABP1/RARα

STAT5B/RARα и PLZF/RARα — не реагируют на лечение ретиноевой кислотой.

Как и у остальных подвидов острого миелолейкоза, при промиелоцитарном лейкозе выявляют и другие генетические изменения (кроме описанных выше), но они не оказывают влияние ни на прогноз, ни на лечение.

Нарушение свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе

Азурофильные гранулы промиелоцитов содержат тканевой фактор и другие ферменты, активирующие каскад свертывания и фибринолиз, так запускается синдром дисеминированного внутрисосудистого свертывания, гиперфибринолиз, неспецифический протеолиз.

10-20% случаев смерти при остром промиелоцитарном лейкозе вызваны кровотечением. 

ostryj-promielocitarnyj-lejkoz-prichiny-i-mexanizmy-poyavleniya-simptomy-diagnostika-i-lechenie

Причины кровотечений при остром промиелоцитарном лейкозе:

1. ↑ активности факторов свертывания крови

  • активация внешнего пути свертывания крови через повышенный уровень тканевого фактора
  •   число рецепторов на промиелоцитах к фактору V (проакцелерину)
  • выделение опухолевого прокоагуляционного фактора и цистеиновых протеиназ, которые способны прямо активировать фактор X (Стюарта-Прауэра)

2. активация фибринолиза — процесса растворения тромба

  • аномальные промиелоциты при остром промиелоцитарном лейкозе содержат тканевой и урокиназный активаторы плазминогена (uPA, tPA) и очень высокое количество аннексина II, регулирующего выработку тканевого активатора плазминогена
  • гранулоцитарные протеазы (эластазы) прямо расщепляют фибриноген

3. секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкин I и фактор некроза опухоли α) на уровне эндотелия

  • повышенная экспрессия тканевого фактора на эндотелии
  • сниженная экспрессия тромбомодулина
  • повышенный синтез ингибитора активатора плазминогена PAI-1

Все эти изменения приводят к типичным находкам в анализе свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе (читайте ниже)

Классификация острого промиелоцитарного лейкоза

  • классический острый промиелоцитарный лейкоз
  • микрогранулярный — вариантный острый промиелоцитарный лейкоз, атипичные промиелоциты с мелкими гранулами, характерный вид ядра

Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза

Наиболее характерный симптом острого промиелоцитарного лейкоза — кровотечение (геморрагический синдром):

  • быстрое образование синяков, даже после минимальной травмы или при ее отсутствии
  • мелкие точечные кровоизлияния на коже (петехии)
  • длительные кровотечения после мелких ранений
  • кровоизлияния под слизистую оболочку глаза (конъюнктиву)
  • частые повторные кровотечения из носа
  • кровь при чистке зубов
  • кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт и мочеполовые органы, реже в головной мозг и легкие

ostryj-promielocitarnyj-lejkoz-prichiny-i-mexanizmy-poyavleniya-simptomy-diagnostika-i-lechenie

Следствием кровотечений будет анемия — снижение уровня гемоглобина в крови и эритроцитов. Симптомы анемии — усталость, быстрая утомляемость, одышка.

Присоединяются инфекционные осложнения — тяжелые воспаления (синуситы, фарингиты, пневмонии), которые плохо или вообще не реагируют на лечение антибиотиками.

Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза появляются быстро (несколько недель-месяцев) и быстро прогрессируют.

Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза

Общий анализ крови

  • в 80% случаев количество лейкоцитов ниже нормы (менее 4*109/л) — это лейкопения
  • лейкоцитоз — повышенное число лейкоцитов в крови (более 10*109/л) — наблюдают при микрогранулярной форме или в запущенных случаях острого промиелоцитарного лейкоза, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе
  • уровни гемоглобина и эритроцитов снижены в результате кровепотерь
  • тромбоциты часто ниже 50*109
  • характерна панцитопения — снижение всех видов клеток в крови
  • в мазке крови находят аномальные промиелоциты

Свертываемость крови при остром промиелоцитарном лейкозе

ostryj-promielocitarnyj-lejkoz-prichiny-i-mexanizmy-poyavleniya-simptomy-diagnostika-i-lechenie

Красный костный мозг при остром промиелоцитарном лейкозе

При подозрении на наличие у пациента острого промиелоцитарного лейкоза обязательно проводится исследование красного костного мозга, материал получают стернальной пункцией или трепанобиопсией.

  • гистологическое исследование костного мозга при остром промиелоцитарном лейкозе: повышенная клеточность с преобладанием аномальных промиелоцитов — более 20% всех клеток
  • гипергрануляционная форма острого промиелоцитарного лейкоза (90%) — палочки Ауэра в цитоплазме, некоторые клетки содержат палочки Ауэра в связках (faggot cells), гранулы резко положительны на миелопероксидазу
  • микрогранулярная форма (гипогранулярная, вариантная) — клетки промиелоцитов не содержат видимых в световом микроскопе гранул, реже азурофильные зерна и палочки Ауэра, иногда положительная реакция на нафтол-ацетат эстеразу, похож на моноцитарный лейкоз
  • характер бластных клеток аналогичен таковым при М1 и М2 вариантах острого миелолейкоза
  • иммунофенотип — характерный, но не достаточен для постановки диагноза: CD33+, CD13+, CD15-, CD34-; HLA-DR±; микрогранулярная форма  CD34+, CD2+
  • цитогенетикаанализ на PML/RARα методом ПЦР — как для подтверждения диагноза, так и для прогноза успешности лечения ретиноевой кислотой
  • исследование трансклокации t(15;17) методом FISH

Неблагоприятные прогностические факторы

  • лейкоциты ↑10*109
  • тромбоциты ↓40*109
  • возраст ↑60 лет

ostryj-promielocitarnyj-lejkoz-prichiny-i-mexanizmy-poyavleniya-simptomy-diagnostika-i-lechenie

Лечение

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза начинают немедленно, при первом же подозрении на диагноз, не дожидаясь результатов исследования PML/RARα.

Индукционная терапия острого промиелоцитарного лейкоза

Обязательно контроль уровня гемоглобина, тромбоцитов, фибриногена, D-димеров, АЧТВ, продуктов деградации фибрина с интервалом 8-12 часов. Индукционная терапия длится до 3-х месяцев.

ATRA 45 мг/м2 в сутки разделенная на 2 дозы до достижения гематологической ремиссии + идарубицин 12 мг/м2 на 2, 4, 6, 8 дни

Консолидационная терапия

  1. цитозинарабинозид 1 г/м2 1 раз в сутки 4 дня + идарубицин 5 мг/м2 ×1 раз в сутки 4 дня
  2. митоксантрон 10 мг/м2 1 раз в сутки + этопозид 100 мг/м2 1 раз в сутки 5 дней
  3. цитозинарабинозид 150 мг/м2 каждые 8 часов подкожно 5 дней + идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день 1 день + тиогуанин 70 мг/м2 3 раза в день 5 дней

После достижения консолидационной терапией молекулярной ремиссии — два года удерживающего лечения с периодическим введением ретиноевой кислоты, иногда в комбинации с химиотерапией.

ретиноевая кислота 15 дней каждые 3 месяца +/- метотрексат +/- 6 меркаптопурин

Поддерживающее лечение при остром промиелоцитарном лейкозе

  • переливание тромбоконцентрата при тромбоцитах ниже 30*109/л, при высоком риске — менее 50*109
  • введение фибриногена при гипофибриногенемии менее 2 г/л
  • низкомолекулярный гепарин (в профилактической дозе) при высоком уровне D-димеров
  • кислота транексамовая 100 мг/кл в сутки для профилактики фибринолиза
  • после начала лечения параметры свертываемости крови нормализуются в течении 2-3 недель

ostryj-promielocitarnyj-lejkoz-prichiny-i-mexanizmy-poyavleniya-simptomy-diagnostika-i-lechenie

Синдром ретиноевой кислоты

Синдром ретиноевой кислоты (ATRA-синдром, синдром дифференциации, RAS — retinoic acid syndrome) — специфическое осложнение лечения ретиноевой кислотой острого промиелоцитарного лейкоза. Развивается в результате массированного выхода лейкозных промиелоцитов из костного мозга. 

Симптомы: повышение температуры тела, задержка жидкости с отеками и увеличением веса, накопление жидкости в плевральной и перикардиальной полостях, одышка, инфильтраты в легких. Развивается легочная, почечная, печеночная или мультиорганная недостаточность.

Лечение синдрома ретиноевой кислоты только в отделении интенсивной терапии — дексаметазон 10 мг каждые 12 часов, иногда с временной отменой ретиноевой кислоты.

Рецидив промиелоцитарного лейкоза

Успехи в лечении промиелоцитарного лейкоза ретиноевой кислотой к сожалению не абсолютны, у 20% пациентов развивается рецидив — возвращение заболевания. Гематологическому рецидиву всегда предшествует молекулярный, поэтому настолько важно контролировать наличие PML-RARα гена.

Общепринятого протокола лечения рецидива острого промиелоцитарного лейкоза нет:

  • ретиноевая кислота + интенсивная химиотерапия
  • трансплантация костного мозга
  • гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)
  • триоксид мышьяка (As2O3, Trisenox)

ostryj-promielocitarnyj-lejkoz-prichiny-i-mexanizmy-poyavleniya-simptomy-diagnostika-i-lechenie

Прогноз

После завершения консолидационной терапии острого промиелоцитарного лейкоза 90% пациентов находятся в состоянии молекулярной ремиссии — т.е. отсутствует измененный ген PML-RARα. Вероятность рецидива 7,6-20% в зависимости от прогностических факторов.

Полное выздоровление наблюдается в 75-85% острого промиелоцитарного лейкоза.

Комментарии (0)

Комментариев нет, будьте первым!

Написать комментарий