Мутации рецепторов гонадотропинов у мужчин

Влияния гонадотропинов, лютеинизирующего гормона ЛГ и фоликулостимулирующего гормона ФСГ, на клетки Лейдига и Сертоли опосредуются специфическими рецепторами. Мутации рецепторов, из­меняя функций этих клеток, имеют четкие клиниче­ские проявления. Инактивирующие мутации необхо­димо отличать от активирующих.

Первые сопровож­даются потерей функции, тогда как вторые — кон­ститутивной (т.е. автономной) активностью клеток-мишеней, не требующей присутствия ЛГ или ФСГ. Пе­речень состояний, в основе которых лежат мутации рецепторов гонадотропинов, приведен в следующей таблице.

Клинические проявления мутаций рецепторов гокадотропинов у мужчин

Инактивирующие мутации рецептора ЛГ	(в зависимости от типа мутации) мужской псевдогермафродитизм, гипогонадизм и задержка полового развития, недостаточная вирилизация и микропения
Активирующие мутации рецептора ЛГ	Преждевременное половое развитие
Инактивирующие мутации рецептора ФСГ	Бесплодие
Активирующие мутации рецептора ФСГ	Интактный сперматогенез, несмотря на полную гипофизарную недостаточность

Молекулярно-биологические исследования ре­цепторов гонадотропинов позволили идентифици­ровать очень интересные патологические состояния, но в силу редкости последних пока мало что дают для лечения гипогонадизма и бесплодия.

Инактивирующие мутации рецептора ЛГ: гипоплазия клеток Лейдига

Гипоплазия, или агенезия клеток Лейдига — крайне редкое заболевание (с частотой около 1: 1 млн), встречающееся только у лиц мужского по­ла и передающееся аутосомно-рецессивным путем с ограниченной пенетрантностью. Термин «агенезия клеток Лейдига» — ошибочен, так как на самом деле эти клетки присутствуют, но из-за инактивирующей мутации рецептора ЛГ не испытывают стимулирую­щего влияния и поэтому не развиваются.

Фенотип больных сильно зависит от степени се­креции тестостерона у плода. В таких случаях раз­вивается либо мужской фенотип со слабой ви­рилизацией и микропенией, либо гипогонадизм с задержкой полового развития, либо, наконец, мужской псевдогермафродитизм. Раз­личные инактивирующие мутации рецептора ЛГ по­казаны в следующей таблице.

Инактивирующие мутации рецептора ЛГ, сопровождающиеся гипоплазией клеток Лейдига с мужским псевдогермафродитизмом, недостаточной вирилизацией с микропенией или гипогонадиз­мом с задержкой полового развития

Замена нуклеиновых кислот	Позиция амино­кислот	Замена аминокислот	Локализация	Авторы
Вставка в позиции 54-55	18	Вставка 11 аминокислот	Вне	Wu et aL, 1998
ТГТ на ЦГТ	131	C-R	Вне	Misrahi et aL, 1997
Делеция экзона 8	—	Делеция	Вне	Laue et aL, 1996
Делеция экзона 10	—	Делеция	Вне	Gromoll et aL, 2000
ГАА на AAA	354	Е-К	Вне	Stavrou et aL, 1998
ТГЦ на ТГА	545	С-Стоп	ТМ 5	Laue et aL, 1995
ЦГА на ТГА	554	R-Стоп	ТМ 5	Latronico et al., 1996
ГЦЦ на ЦЦЦ	593	А-Р	ТМ 6	Kremer et al., 1995Toledo et al., 1996
Делеция нуклеиновыхкислот 1822-1827	608-609	Делеция	ТМ 7	Latronico et al., 1998
ТЦТ на ТАТ	616	S-T	ТМ 7	Laue et al., 1996
АТА на AAA	625	I-L	ТМ 7	Martens et al., 1998

Примечание: Вне – внеклеточный домен; ТМ – трансмембранный домен.

У больного с ги­погонадизмом и задержкой полового развития на­блюдалась мутация в экзоне 10 гена рецептора ЛГ, при которой сохранялась реакция на ХГ, но не на ЛГ. Поэтому материнский ХГ сти­мулировал продукцию тестостерона у плода и его половую дифференцировку по мужскому типу, но после рождения клетки Лейдига не отвечали на стимуляцию ЛГ.

Наружные гениталии могут иметь обычный жен­ский или неопределенный (интерсек­суальный) вид; наблюдается также преимуществен­но мужское строение тела с микропенией. В боль­шинстве случаев в яичках, расположенных выше мо­шонки, обнаруживаются семенные канальцы.

Клетки Лейдига либо отсутствуют, либо находятся на ран­них стадиях развития. Обычно имеются придатки яи­чек и семявыносящие протоки, что указывает на до­статочную для их формирования продукцию тесто­стерона во внутриутробном периоде. Матка, трубы и верхний отдел влагалища у таких больных отсутству­ют. В тех случаях, когда диагноз (на основании не­определенного строения гениталий) установлен не сразу, обычно имеет место задержка полового развития.

В таких случаях на причину заболевания может указывать базальный гормональный статус: нор­мальный уровень ФСГ, повышенное содержание ЛГ и низкая концентрация тестостерона. В зависимо­сти от типа мутации рецептора ЛГ реакция тесто­стерона на ХГ хорионический гонадотропин либо отсутствует, либо достаточно высока. Диагноз подтверждают биопсией яичек, обнаруживающей гипоплазию или аплазию клеток Лейдига, и молекулярно-биологическими исследо­ваниями, выявляющими мутации гена рецептора ЛГ.

При дифференциальной диагностике особое внимание следует уделять возможности мужского псевдогермафродитизма (на почве дефектов синте­за тестостерона), адреногенитального синдрома, не­достаточности 5α-дегидрогеназы и нарушений андрогенных рецепторов.

Важно как можно раньше определить пол воспитания ребенка и проделать необходимые микрохирургические операции. В за­висимости от того, к какому полу относят ребенка, во время ожидаемого пубертата нужно начинать по­жизненную заместительную терапию эстрогенами или андрогенами.

Активирующие мутации рецептора ЛГ

Активирующие мутации рецептора ЛГ обусловли­вают конститутивную (независимую от ЛГ) актива­цию клеток Лейдига, что приводит к преждевремен­ному половому развитию мальчиков, которое часто проявляется еще до четырехлетнего возраста. Здесь этот синдром упомянут лишь для полноты изложе­ния. Подробное его описание приводится в обзорах и руководствах по педиатрии или эндокринологии.

Инактивирующие мутации рецептора ФСГ

Инактивирующие мутации рецептора ФСГ могут лежать в основе бесплодия. В Финляндии были об­наружены пятеро мужчин, носителей аутосомно-рецессивной мутации рецептора ФСГ: Cys-189-Thr. Нес­мотря на малый объем яичек, двое из этих пациентов сохраняли фертильность, один наверняка был бес­плодным, а фертильность остальных осталась неиз­вестной. Тот факт, что бес­плодие наблюдалось не во всех случаях, не должен вызывать удивления, поскольку сперматогенез зави­сит от эффектов не только ФСГ, но и ЛГ, и может под­держиваться, хотя и в ослабленном виде, действием одного ЛГ.

Скрининг инактивирующих мутаций рецептора ФСГ в разных странах показал, что они встречаются главным образом в финской популяции.

Не следует забывать, что рецептору ФСГ свойствен полиморфизм, связанный в основном с аминокислотами в позициях 307 (Thr или Ala) и 680 (Asn или Ser). Эти изоформы рецептора ФСГ у фертильных и бесплодных мужчин встречаются с равной часто­той.

Активирующие мутации рецептора ФСГ

Активирующие мутации рецептора ФСГ практиче­ски не сказываются на фенотипе. До сих пор описан только один случай такой мутации. У пациента пол­ностью сохранялся сперматогенез, несмотря на то­тальную гипофизэктомию с выпадением секреции гонадотропинов. Получая лишь заместительную те­рапию тестостероном, пациент имел нескольких де­тей. Конститутивная активация рецептора ФСГ в дан­ном случае была связана с заменой аминокислот Asp и Gly в позиции 567 .