Бета-талассемия

Талассемии — это гетерогенная группа наследственных расстройств, связанных с замедлением синтеза полипептидных цепей гемоглобина, но обычно с сохранением нормальной структуры.

В норме гемоглобин состоит из гема (железа) и глобина (белковой части). Глобин, в свою очередь, представлен комплексом из 4-х единиц — двух альфа и двух бета цепей. 98% гемоглобина крови здорового взрослого человека представлены гемоглобином А1 из цепей альфа2 и бета2.

Характеристика патологических форм гемоглобина:

1. НbА2 имеет две альфа — и две сигма-цепи;
2. HbF имеет две альфа — и две гамма-цепи;
3. НbН имеет четыре бета-цепи;
4. HbBart имеет четыре гамма-цепи;
5. Hb Lepore имеет две альфа- и две гамма-сигма-цепи;
6. НbЕ — аномальный с измененной бета-цепью. Болезнь НbЕ похожа на алассемию;
7. β0 — отсутствие гемоглобина;
8. β+ — несовершенный гемоглобин.

Наличие патологической формы гемоглобина ведет к невыполнению его функции — транспорту кислорода и углекислого газа, а также выпаданию его в осадок.

Бета-талассемия обусловлена мутациями в одном или обоих генах, кодирующих бета-глобиновые це­пи.

Оседание альфа-глобиновых цепей обусловливает преждевременный апоптоз предшествен­ников эритроцитов и повышенную продукцию сигма-глобиновых цепей, которые, объединяясь с альфа-глобиновыми цепями, формируют гемоглобин А2 (HbA2).

При альфа-талассемиях бета- и гамма-глобиновые цепи синтезируются в из­бытке.

При бета-талассемиях в избытке синтезируются альфа-глобиновые цепи.

Бета-талассемия подтверждается при электрофорезе гемоглобина; альфа-талассемия подтверждается методом сауз-вестерн блоттинга, который определяет один или оба альфа-глобиновых гена в 16-й хромосоме. Высокоэффективная жидкосная хроматография — метод выбора в диагностике талассемии.

Синтез бета-цепи при бета-талассемии в норме или снижен при рождении, поскольку гемоглобин А (НbА) становится преобладающим толь­ко после первых нескольких месяцев жизни ребенка. Данные клинических и лабораторных исследований этому соответствуют; таким образом неонатальная анемия развивается только при альфа-талассемии и отсутствует при бета-талассемии. Читайте о диагностике анемии в статье «Диагностика анемии. Какие анализы стоит сдавать?».

Минимальная бета-талассемия

• Бессимптомное носительство.
• Морфология эритроцитов и электрофорез гемоглобина в норме.
• Выявляется снижение скорости синтеза бета-глобинов с повышением коэффициента альфа:бета цепи.

Носительство бета-талассемии

• В несложных при носительстве бета-талассемии уровень гемоглобина в норме или слегка понижен (11-12 г/дл), в то время как количество эритроцитов повышено (5–7млн./мкл). У большинства неанемичных пациентов с микроцитозом выявляется малая талассемия.
• Микроцитарная анемия с уровнем менее 9,3 г/дл практически исключает наличие малой талассемии.
• MCV менее 75 фл, в то время как гематокрит более 30, может достигать 55 фл.
• Морфологическое выявле­ние микроцитоза может быть затруднено.
• Отношение микроцитарных эритроцитов к гипохромным более 0,9, но менее 0,9 при железодефиците.
• MCHC выше 31%.
• Изменений в мазке крови меньше, чем при большой талассемии.
• Анизоцитоз выражен в меньшей степени, чем при железодефицитной анемии.
• Пойкилоцитоз от легкого до умеренного, более поражающий, чем при железодефицитной анемии, железодефицитная анемия с уровнем гемоглобина от 10 до 12 г/дл. Могут присутствовать многочисленные мишеневидные клетки и овальные формы.
• При малой бета-талассемии в мазке кро­ви могут встречаться эритроциты с базофильными включениями.
• Число ретикулоцитов повышено (2 — 10%).
• Сывороточное железо в норме или слегка повышено; насыщенность сыворотки трансферрином мо­жет быть повышена.
• ОЖСС и сывороточный ферритин в норме.
• Клетки костного мозга содержат окрашивающееся железо.
• Осмотическая хрупкость снижена.
• Электрофорез гемоглобина показывает гемоглобин А2 выше 4%; нормальные значения не отменяют диагноза.

Малая бета-талассемия

Более 50 форм малой бета-талассемии распознано путем генетического клонирования.

• Легкая или умеренная анемия. Наибольшее значение имеет дифференциальная диагностика с железодефицитной анемией.
• MCV обычно менее 75, гематокрит выше 30; число эритроцитов часто повышено.
• Микроцитоз с эритро­цитами > 4,5 млн./мл³ указывает на возможную талассемию и исключает железодефицит.
• Уровень железа, ОЖСС и сывороточного ферритина в норме.
• При электрофорезе гемоглобина выявляется повышение гемоглобина А2 (НbА₂₎ — 3-6% и небольшое повышение гемоглобина F (HbF) — 2-10%. НbА₂ зачастую снижен при железодефиците, следовательно уровень А₂ может быть в норме при сопутствующих железодефиците и малой бета-талассемии, а диагноз носительства бета-талассемии не может быть поставлен до тех пор, пока не будет проведено лечение железодефи­цита.

Гемоглобин А2 (НbА2) и F при альфа-талассемии отсутствуют. Таким образом, нормальный электрофорез гемоглобина при отсутствии железодефицита предполагают наличие малой альфа-талассемии.

Промежуточная талассемия

• Примерно 2-10% пациентов страдают промежуточной талассемией; они могут быть гомозиготами сигма-бета, бета-0 или бета-плюс, имея или нет альфа-ген, или двойными гетерозиготами с анормальным Hb: S или Е.
• Клинические и лабораторные проявления выражены в меньшей степени, чем при большой талассемии, которая развивается в более позднем возрасте.
• Уровень гемоглобина обычно выше 6,5 г/дл.

Комбинация НbЕ и бета-талассемии дает широкий спектр клинических расстройств, варьирующих от талассемии до более мягких форм, не требующих трансфузий.

Большая талассемия (анемия Кули, анемия Средиземноморья)

Некотороые образцы электрофоретического гемоглобина имеют характерные особенности.

1. Классификация синдромов бета-талассемии:

• гомозиготная β0: НbА отсутствует; HbF и НbА2 присутствуют;
• гомозиготная β+: НbА, НbА2 и HbF все обнаруживаются;
• HbF — 10 — 90%; НbА снижен; НbА2 может быть в норме, низким или высоким.

2. В анализе крови выраженная гипохромная микроцитарная регенеративная гемолитическая анемия. Обычно уровень гемоглобина от 2,0 до 6,5 г/дл, гематокрит 10 — 24%, число эритроцитов  2 — 3 млн., эритроцитарные индексы понижены.

3. Мазок крови показывает анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные клетки, сфероциты, гипохромные, фрагментированные и причудливой формы эритроциты; также много ядерных эритро­цитов — базофильные включения, кольца Кебота, сидероциты.

4. Число ретикулоцитов выше нормы.

5. Число лейкоцитов повышено, лейкоформула в норме или со сдвигом влево. Тромбоциты в норме.

6. Костный мозг при анемии Кули ячеистого строения, выявляются эритроидная гиперплазия и повышение железа.

7. Сывороточное железо и ОЖСС повышены. После 5-летнего возраста железо-связывающая способ­ность сыворотки обычно полная.

Лабораторные данные при анемии Кули показывают гемолиз и дисфункцию печени, например, повышение сыворо­точной ЛДГ, ACT, АЛТ и непрямого билирубина, появление уробилиногена в моче и кале; сыворо­точный гаптоглобин и гемопексин (норма 0,5-2 мг/дл) сильно снижены или отсутствуют.

Дисфункция печени обусловливает нарушение синтеза V, VII, IX, XI факторов свертывания, про­тромбина, изменяются результаты анализов крови на свертываемость. При большой талассемии время выживаемости эритроцитов понижено, а осмотическая хрупкость снижена, механическая хрупкость повышена.

Лабораторные данные при анемии Кули могут свидетельствовать об осложнениях:

1. вторичный гиперспленизм — обычно развивается в возрасте 5-10 лет, обнаруживают, когда реко­мендованная трансфузия становится более 250 мг/кг веса тела, при этом показана спленэктомия;
2. гемосидероз — фиброз печени и цирроз; эндокринопатии с гипофункцией половых, щитовидных желез;
3. заболевания костей, например, изменение черепа, рахит, остеопороз);
4. сердечные заболевания.
5. Протеинурия, гипостенурия, неспособность подкислять мочу, повышение уробилина и уробилиногена с окрашиванием мочи в темный цвет.

Носительство бета-талассемии присутствует у обоих родителей.

Пренатальная диагностика большой талассемии возможна с 16-й недели гестации. В 85% случаев проводят анализ ДНК амниотических клеток; остальные случаи могут быть диагностированы при определении соотношения  α:β – цепей в фетальной крови (полученной путем фетоскопии).